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香烟烟雾暴露诱导的气道上皮细胞自噬

来源 浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科 作者 陈志华 添加时间 2014/7/23 点击次数 5237

    细胞自噬是一个经溶酶体介导的对细胞内蛋白和细胞器等物质进行降解的过程,由AshfordPorten1962年首先提出,他们将观察到的在细胞中存在的自食(self-eating)现象称为自噬。自噬是机体一种重要的防御和保护机制。细胞可以通过自噬和溶酶体,消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子,为细胞的重建、再生和修复提供必须原料,实现细胞的再循环和再利用[1-2]

细胞自噬已涉及一系列基础生物学过程,包括衰老、免疫、发育及分化,而其在各种疾病中的作用功能仍未明确。基于其在基础状态下维持细胞稳态的功能及其在应激状态下可被诱导,细胞自噬似乎为细胞在严重毒物刺激下或疾病进展的早期阶段提供了一种使细胞维持其功能的机制。但在疾病进一步发展阶段发生的细胞自噬可看作是一种对细胞应激持续性的适应反应或者是对疾病发展不足的防御反应。另一方面,有人提出假设认为在特定的疾病环境下,细胞自噬的调节失衡或过度激活可启动非程序性的细胞死亡,或者介导其它病理反应,从而促进疾病的发生发展[1-2]

    关于细胞自噬对呼吸系统疾病调控作用的研究方兴未艾。早在2008年,我在美国哈佛大学Choi教授课题组做博士后研究时就发现香烟烟雾能在气道上皮细胞诱导自噬的产生,而大量的细胞自噬则介导了气道上皮细胞的凋亡[3]。随后我们利用了细胞自噬相关基因LC3B敲除的小鼠构建了长期烟雾暴露诱导的COPD模型,证明小鼠自噬缺陷能有效缓解烟雾暴露诱导的肺组织细胞凋亡和肺气肿结构的形成[4]。同时,细胞膜小窝蛋白caveolin-1缺陷小鼠由于先天细胞自噬激活,在这些小鼠中烟雾诱导的肺组织细胞凋亡和肺气肿结构则明显增强[4]。更有意思的是,Choi教授课题组后续的研究发现烟雾诱导的细胞自噬介导了气道上皮细胞表面纤毛的损伤和萎缩[5],抑制细胞自噬无论是在体外培养的原代气道上皮细胞还是在小鼠气道都能够显著抑制烟雾暴露导致的纤毛短缩和退化[5]。我们最近正在投稿之中的一项研究也表明,细胞自噬对香烟烟雾诱导的气道粘液高分泌也起到关键调控作用[6],阻断自噬能有效降低烟雾诱导的气道上皮细胞MUC5AC的表达和小鼠气道粘液的高分泌[6]。此外我们尚未发表的数据还表明自噬也能介导烟雾诱导的气道上皮细胞炎症因子如IL-8等的产生。

    那么吸烟是如何诱导细胞自噬?自噬“吞”的是什么东西?“吐”出来什么产物?这些产物又是如何介导上述的COPD病理改变的呢?我们的研究发现,氧化应激(包括特异性的线粒体氧化应激)和内质网应激是香烟烟雾诱导自噬的主要原因之一。而这些损伤后的线粒体和内质网则成为细胞自噬体的“美食”。此外,香烟燃烧所产生的烟雾中也包含大量的细微颗粒物,而大量研究表明纳米颗粒和PM2.5等细微颗粒能进入气道上皮细胞诱导自噬并被自噬体所捕获。因此,香烟烟雾中所含的细微颗粒物也完全有可能被自噬体所“吞噬”。这些被自噬体“吞噬”掉的细胞器和外源性颗粒物,在溶酶体的作用下会降解,然后“吐”出一系列危险信号,激活下游的许多关键炎症途径如NF-BAP-1,诱导炎症因子IL-8和粘液蛋白MUC5AC等的表达;另一方面,大量的细胞自噬则会吞噬掉大量的细胞器,导致细胞丧失正常的功能,继而启动细胞的两种程序性死亡:细胞凋亡和自噬性死亡(autophagic cell death)。

    以上这些研究证明细胞自噬在烟雾暴露诱导的气道上皮细胞功能紊乱中起到关键作用,而靶向抑制细胞自噬则有望改善吸烟诱导的COPD气道炎症、气道粘液高分泌以及肺气肿的形成。虽然目前在临床上尚未有任何靶向抑制细胞自噬的药物出现,但这些研究为未来COPD防治提供了赞新的靶点。

参考文献

[1]  Levine B, et al. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 2008, 132: 27-42.

[2]  Ravikumar B, et al. Regulation of mammalian autophagy in physiology and pathophysiology. Physiol Rev 2010, 90: 1383-1435.

[3]  Chen ZH, et al. Egr-1 regulates autophagy in cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One 2008, 3: e3316.

[4]  Chen ZH, et al. Autophagy protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) activates extrinsic apoptosis during cigarette smoke-induced emphysema. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 18880-18885.

[5]   Lam HC, et al. Histone deacetylase 6-mediated selective autophagy regulates COPD-associated cilia dysfunction. J Clin Invest 2013; 123:5212-5230.

[6]   Zhou JS, et al. Autophagy promotes cigarette smoking-induced mucin expression in airway epithelium. In submission.

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