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呼吸与共手机报 第10期总10期

来源 呼吸病学分会 作者 添加时间 2014/7/23 点击次数 3829

哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一,严重威胁人类健康。目前全世界有3亿,我国约有3千万哮喘患者,且发病率呈逐年上升趋势。哮喘的诊断主要依靠临床表现和肺功能测定。典型的哮喘患者根据症状和相关检查诊断不难。然而,对于某些症状不典型的患者,如不咳也不喘的病人,往往不能得到及时的诊治而延误治疗甚至危及生命。详见本期关注。

呼吸与共手机报
第10期 总10期
2014年7月22日 星期二
甲午年 农历六月二十六
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商务合作:13810696100


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【本期导读】
>胸闷变异性哮喘(CTVA)
>大环内酯类药物减轻慢性阻塞性肺疾病患者的急性发作
>轻中度COPD急性加重病人是否需要使用抗生素
>指南解读:哮喘慢阻肺重叠综合症
>甲壳素酶样蛋白在哮喘发病中的研究进展
>香烟烟雾暴露诱导的气道上皮细胞自噬 
>哮喘急性加重期患者治疗期间血清乳酸盐水平升高面临的一项新困惑
>水通道蛋白在慢阻肺及哮喘中的作用
>新一代 LABA 茚达特罗安全性和耐受性良好

【本期关注】
>胸闷变异性哮喘(CTVA)
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哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一,严重威胁人类健康。目前全世界有3亿,我国约有3千万哮喘患者,且发病率呈逐年上升趋势。哮喘的诊断主要依靠临床表现和肺功能测定。典型的哮喘患者根据症状和相关检查诊断不难。然而,对于某些症状不典型的患者,如不咳也不喘的病人,往往不能得到及时的诊治而延误治疗甚至危及生命。
2013年,浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科沈华浩教授和他的研究团队发现了一种以胸闷为唯一症状的不典型哮喘。沈华浩教授在10年前接诊一例疑难病孩,3年来他一直有持续胸闷症状,一天24小时要求家人不停地搓胸,被多家医院诊断为“精神障碍”,后来通过气道反应性等特殊检查并经治疗确诊为哮喘。2005年6月8日CCTV《走进科学》栏目专题报道了该病人的曲折故事。经过10年系统研究,课题组发现临床上的确存在一类病人没有典型的喘息症状,而以胸闷为唯一临床表现的哮喘病人。这是继1992年钟南山院士提出“隐匿性哮喘”之后,由我国学者在世界上首次发现并提出了胸闷变异性哮喘(CTVA)的概念,这是一种新类型的哮喘。
这种新型的哮喘表现出一些与典型哮喘相似的特征,如气道高反应性、可逆性气流受限等,并且符合目前哮喘诊断的所有标准。但是,此类型的哮喘以胸闷为唯一症状,而导致了该病的漏诊、误诊率极高。因为对CTVA缺乏足够的认识,患者往往有长时间的多方求医和误诊史。这些患者通常被误认为是心脏病,慢性阻塞性肺疾病,甲亢及心理疾病等,另外,长期就诊不能得到正确的诊断,使得不少病人出现焦虑抑郁表现,甚至躯体化精神障碍。沈华浩教授报道的24例胸闷变异性哮喘患者,均以胸闷为唯一临床表现,无喘息、咳嗽、呼吸困难及肺部哮鸣音等。在逐一排除其他可能导致胸闷的疾病后,研究检查发现:24患者中高达75%(18例)的患者基础肺功能正常;仅2例患者诱导痰结果阳性(痰嗜酸性粒细胞>3%);6例患者病理显示气管及支气管酸性粒细胞浸润、炎症等典型哮喘表现;另外,25%的患者有抑郁表现,高达42%的患者有焦虑障碍,1例患者有强迫症状。
因此,沈华浩教授建议,胸闷患者尤其反复发作、夜间好发、可自行缓解以及有过敏病史或过敏家族史者,都要考虑CTVA并进行排查,若肺通气功能正常,再增加气道激发试验。与典型哮喘患者一样,CTVA患者对吸入激素(ICS)或ICS+长效β2受体激动剂治疗有效。
沈华浩教授在国际上首次报道了这类患者,并提出了相应的诊断标准,使得以往被误诊和忽视的以胸闷为唯一表现的不典型哮喘患者得到明确的诊断和及时的治疗,挽救了他们的生命。该研究引起了国内外同行的广泛关注,全球哮喘指南(GINA)的两任主席Eric Bateman和Paul O’Byrne以及英国皇家院士Peter Barnes等国际著名呼吸病学家均对这一发现给与了高度评价和祝贺。我国钟南山院士认为“这就是我们中国制造的原创成果”。这一新的哮喘疾病类型也已写入中国高等医学院校统编教材《内科学》,以及本领域权威工具书《呼吸病学》。
(鲍正强、应颂敏 浙江大学呼吸疾病研究所)

【学术争鸣】
>大环内酯类药物减轻慢性阻塞性肺疾病患者的急性发作
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大环内酯类药物(其包括14元环、15元类及16元环)是从链霉菌分离出来的一类抗生素 其主要作用是抑制细菌蛋白合成,14、15元环类不仅具有抗生素作用,同时具有抗炎症和免疫调节作用,尤其是抑制中性粒细胞及巨噬细胞的功能与活性,从70年代红霉素成功应用于弥漫性泛性细支气管炎 BDP 以来,大环内酯类抗炎症作用引起人们的重视,近年来多个RCT的研究显示大环内酯类药物对于控制COPD的急性加重有着明确的效果。
COPD的病理特征是气道及肺部的慢性炎症,其炎症特点是以中性粒细胞及巨噬细胞的浸润为主,大环内酯类药物可以明显减少中性粒细胞炎症介质的释放,因此理论上对于控制COPD的慢性炎症应有所帮助。2008年Seemegua的RCT研究观察了109例COPD患者,应用红霉素(250mg,bid)一年时间,红霉素组中COPD急性加重次数减少了35%,而对于FEV1及血、痰中的炎症介质(IL-6, IL-8, CRP)则没有影响,同时长期应用红霉素不影响呼吸道细菌定植。随后我们的RCT研究观察了31例COPD患者,应用红霉素(125mg,3次/日)6个月后,能够减轻COPD的急性加重,同时能够改善痰中炎症介质水平。 2011年更大型的RCT研究观察1年阿奇霉素(0.25,qd)对COPD的影响(对照组572例,阿奇霉素组570例),,阿奇霉素组1年里出现的急性加重次数为1.48次,对照组为1.83次,减轻了27%,同时生活质量有所提高(SGT问卷),在这个大型研究中,两组在死亡率方面并没有差异,值得注意的是,在对耐药性观察方面,研究者观察到治疗组中呼吸道细菌定植明显减少,但定植菌中存在着明显的耐药出现(81%VS41% ),同时阿奇霉素组听力有所减退(比对照组多5%)。
 以上RCT研究显示大环内酯类药物能够减轻COPD的急性加重,近期针对频繁加重(既往每年急性加重3次以上)COPD患者(对照组45例,阿奇霉素47例)应用阿奇霉素(0.5,每周三次)一年时间,研究结果显示阿奇霉素能够减轻频繁加重的COPD患者的急性发作频率(1.94:3.22),明显延迟了第一次加重的时间(对照组为59天,阿奇霉素组为130天),小样本量的痰培养对大环内酯药物细菌耐药性方面并没有明显改变,在药物副作用方面阿奇霉素组主要为腹泻(19%),对照组则为2%,未发现阿奇霉素对心脏毒副作用。
大环内酯类药物能够减轻COPD的急性发作其作用机制考虑与抑制气道与肺部炎症反应,减轻炎症介质释放有关,近期研究显示大环内酯类药物可以增强氧化应激下巨噬细胞HDAC2的活性,减轻炎症细胞对糖皮质激素的抵抗,从而起到抗炎症作用。
大环内酯类药物在COPD的作用并受到越来越多的专家关注,然而并没有写进GOLD及各种指南,其主要担心其对心脏的毒副作用,能引起QT间期延长及致心率失常作用,但目前针对COPD的RCT研究并没有发现病例报告,同时亦有文献指出,应用大环内酯类后出现心脏毒副作用多与心脏的基础疾病及合并用药有关,用药前要评估患者的心脏情况及ECG,以减少不良事件的发生。(何志义 广西医科大学第一附属医院呼吸内科)

>轻中度COPD急性加重病人是否需要使用抗生素
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是否为COPD急性加重(AECOPD)病人使用抗生素是临床医师面临的最常见的困惑之一,恰当的抗生素治疗有助于减少细菌耐药级不良反应的发生。在临床试验中提出的“呼吸困难、痰量和咳脓痰增加”这一临床标准已经被广泛推广应用于所有AECOPD病人,而不考虑病人气流受限的严重程度如何;但这一标准对于轻中度COPD病人的急性加重是否有指导意义尚缺乏证据。何种症状、体征或客观检查能可靠地判断轻中度COPD病人急性加重不用抗生素治疗的预后良好或者不良?这一问题具有重要临床意义。
最新《CHEST》杂志上,Marc Miracitlles等通过随机双盲安慰剂对照临床研究,观察310例阿莫西林克拉维酸治疗轻中度AECOPD患者,152例安慰剂对照组患者。治疗结束访视,安慰剂组和抗生素组临床总体成功率分别为80.9%和90.5%,即抗生素组治疗失败率为9.5%,因此本研究旨在确定安慰剂组中预测治疗失败小于10%的因素。对152例安慰剂组采用多元回归分析评估与Anthonisen标准及血清C反应蛋白(CRP)快速检测结果相关的临床疗效。结果表明,在Anthonisen标准中,脓痰增加是未使用抗生素治疗而导致临床失败的唯一预测因子。快速CRP检测显著增加了预测治疗失败的准确性。轻中度COPD病人急性加重门诊就诊时,如不存在咳脓痰增加或快速CRP<40mg/L时,可以不用抗生素治疗(治疗失败的可能性为2.7%);如果无法获取快速CRP结果,病人仅有呼吸困难加重和(或)痰量增加(无咳脓痰增加),不用抗生素治疗失败的可能性为8%以下,仍低于不加选择的给所有AECOPD使用抗生素的10%的失败率。(赵丽敏 河南省人民医院呼吸内科)

【指南解读】
>哮喘慢阻肺重叠综合症
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支气管哮喘(哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是两种不同的疾病,但在临床实践中,要明确区分哮喘和慢阻肺,有时并非易事;而更为复杂的是哮喘与慢阻肺的并存问题,即所谓哮喘慢阻肺重叠综合征(asthma COPD overlap syndrome,ACOS)。ACOS临床常见,但一直缺乏明晰的定义和诊断标准,没有相应的治疗建议可循[1,2]。
2014年初慢阻肺全球防治策略(GOLD)更新版发布[3],其中增加一章为ACOS(简介),提出GOLD和哮喘全球防治创议(GINA)科学委员会联合制定了有关ACOS的指南,将首先在GINA更新版中正式全文发表。2014年5月GINA更新版发布,新增第5章,题目为“哮喘、慢阻肺和哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)的诊断: GINA和GOLD的一个联合项目” [4] (以下简称联合指南)。该文件的制订大多基于专家共识,而不是所谓的循证医学证据,其目标有3个:(1)识别出具有慢性气流受限疾病的患者;(2)将哮喘从慢阻肺和ACOS中鉴别出来;(3)决定初始治疗和/或转诊的需要。以下就其主要内容,结合有关文献,对ACOS的诊治问题做简要介绍和评述。
一、联合指南的背景
在儿童和年青成人,呼吸道症状的鉴别诊断与年长成人是有区别的。一旦感染性疾病和非肺部疾病(例如先心病、声带功能异常)被除外,在儿童最可能的慢性气道疾病是哮喘。而在成人(通常是40岁后)慢阻肺变得更为常见,而且在这个年龄段,具有慢性气流受限的哮喘与慢阻肺的鉴别也成为一个重要问题。
具有慢性气道疾病症状的患者中,部分病例同时具有哮喘和慢阻肺的特征。对于这一类别的慢性气流受限,以往并没有普遍认可的术语或定义特征。已有研究发现,同时具有哮喘和慢阻肺特征的患者频繁加重更常见,生活质量更差,肺功能下降更快、病死率更高,医疗花费更大[1,5]。在这些报道中,根据采用的纳入标准不同,患者年龄、性别不同,同时具有哮喘和慢阻肺特征的患者比例在15%-55%之间;医生诊断的哮喘和慢阻肺同时存在的患者约占15%-20%[6,7]。
GINA和GOLD科学委员会指出,联合指南旨在为临床医师提供一种方法(措施),以用来区分哮喘、慢阻肺、以及哮喘和慢阻肺的重叠,并提议采用ACOS这一术语。联合指南将对ACOS的特征进行描述,并提出诊断建议,其中对哮喘和慢阻肺的特征予以同等权重。另外,联合指南还就ACOS的初步处理提出一个
简便流程;其主要目标是指导临床实践。
二、定义
对于ACOS的定义,联合指南是在哮喘和慢阻肺各自定义的基础上,提出的一种对其临床特征的描述(clinical description),见表1。
表2列出了哮喘、慢阻肺和ACOS的典型特征,显示其在病史和检查方面存在相似之处与不同之处。
三、呼吸症状患者的分步诊断
联合指南就哮喘、慢阻肺和ACOS的诊断和鉴别诊断提出了一个分步进行的方法(stepwise approach);共分为5个步骤,其中包括试验性治疗。
第一步:病人患有慢性气道疾病吗?
诊断这类疾病的第一步是识别出具有慢性气道疾病风险或很可能罹患慢性气道疾病的患者,并除外其他可能引起呼吸症状的原因。这要根据详细的病史、体格检查和其他检查(例如胸部X线检查、问卷)。
在临床病史方面,提示慢性气道疾病的特征包括:(1)慢性或复发性咳嗽、咯痰、呼吸困难或喘息,或反复性急性下呼吸道感染;(2)以往医生诊断的哮喘或慢阻肺病史;(3)曾使用吸入药物治疗史;(4)吸烟史;(5)职业危害暴露史。
第二步:成人哮喘、慢阻肺和ACOS的临床综合诊断(syndromic diagnosis)
联合指南提出,考虑到哮喘和慢阻肺特征之间的重叠程度,指南提出的诊断方法重点关注区分哮喘和慢阻肺最有用的特征上(见表2a)。
(1) 收集支持哮喘或慢阻肺诊断的特征
通过仔细的病史采集,包括年龄、症状(特别是起病和发展、变异性、季节
性或周期性、持续性)、既往史、社会和职业危险因素包括吸烟史、既往诊断和治疗以及对治疗的反应,可获取支持哮喘或慢阻肺诊断的特征。表2b中的小方框可用来识别与哮喘和/或慢阻肺最一致的特征(划勾)。需要注意的是,该表并没有列入哮喘和慢阻肺的所有特征,而只是列入了那些最容易区分哮喘和慢阻肺的特征。
(2) 比较支持哮喘或慢阻肺诊断特征的条目
从表2b中计数每一栏中划勾的小方格数目,如具备其中多个(?3个)特征
(或哮喘或慢阻肺),那么在缺乏支持另外诊断的特征的情况下,一个准确诊断的可能性就很大了。需要注意的是,缺乏上述特征,其预测价值是很低的,并不能除外哮喘或慢阻肺中的任何一个。例如,变 态反应病史增加了呼吸症状是由哮喘引起的可能性,但对于哮喘的诊断却不是必需的,因为非变 态反应性哮喘是公认的哮喘表型;而且变应性在一般人群、包括以后发生慢阻肺的病人中也是常见的。当某一患者所具有的哮喘和慢阻肺的特征数目相似时,就应该考虑ACOS的诊断。
(3) 考虑哮喘或慢阻肺诊断的确定性,或是否具有两者特征而提示ACOS。
第三步:肺功能测定
肺功能测定可明确存在慢性气流受限,但在区分具有固定性气流阻塞的哮喘、慢阻肺和ACOS方面则价值有限(表3)。
呼气峰流速(PEF)测定尽管不能替代肺量计,如果采用同一仪器反复测定1-2周的话,可能因显示过度的变异性而确诊哮喘,但PEF正常并不能除外哮喘 或慢阻肺。肺功能指标的高度变异性也可见于ACOS。
在获得肺功能和其他检查结果后,需要对上述“第二步”做出的临时诊断进行回顾,必要时进行修订。如表3所示,一次就诊测量的肺功能对诊断并不都是确定性的,其结果必须结合临床表现加以考虑,而且要考虑是否已接受治疗。吸入糖皮质激素(简称激素)和长效?2激动剂(LABA)会影响肺功能测量结果,尤其是在进行检查前没有停药或停药时间不长的情况下。因此复查肺功能是必要的,一是有助于确定诊断,二可以评估对初始治疗的反应性。
第四步:开始初始治疗
面对ACOS这样一个哮喘和慢阻肺所占权重均衡的诊断时,“默认措施(default position)”应该是根据哮喘开始治疗。这主要是考虑到,在具有未控制哮喘症状的患者,ICS具有预防病残甚至死亡的关键作用;对于这样的患者,即使看上去是“轻度”的症状(与中度或重度慢阻肺的症状比较),也可能提示存在危及生命的发作风险。
(1)临床综合评估提示哮喘或ACOS,或慢阻肺的诊断可能性不大,慎重的措施就是针对哮喘开始治疗,直到进一步检查证实或拒绝这一初步诊断。治疗药物包括一种ICS (根据症状水平选择低剂量或中等剂量),可加用或继续使用(如果已经使用)LABA。值得重视的是,如果存在哮喘特征的话,不应在未使用ICS的情况下使用LABA(即所谓LABA单一疗法)。
(2)如果临床综合评估提示慢阻肺,应给予恰当的支气管扩张剂(单用或联合)对症治疗,但不应单独使用ICS(即ICS单一疗法)。
(3)ACOS的治疗也应包括指南推荐的其他策略和建议,包括停止吸烟、肺康复、疫苗接种、合并症的治疗等。
联合指南指出,对于大多数患者,哮喘和慢阻肺的初始管理可在初级医疗机构很好地实施。然而,GINA和GOLD都提出了相应的条款,建议在患者管理过程中适时进行转诊;这对于怀疑ACOS 的患者可能尤其重要。
第五步:转诊进行专业性检查 (如果必要的话)
患者出现以下情况,通过转诊得到专家建议和进一步的诊断评价是必要的。
(1)治疗后仍有持续性症状和/或急性加重;
(2)存在诊断上的不确定性,特别当另外的诊断需要排除时,例如支气管扩张、结核后瘢痕、细支气管炎、肺纤维化、肺高压、心血管病以及引起呼吸症状的其他原因;
(3)疑诊哮喘或慢阻肺的患者,出现不典型的症状或体征,提示其他肺部疾病诊断;这些症状和体征包括咯血、明显体重减低、夜间盗汗、发热、支气管扩张或其他结构性肺疾病的体征等。这种情况应尽快转诊,不需要等待对哮喘或慢阻肺进行试验性治疗;
(4)怀疑慢性气道疾病,但缺乏哮喘和慢阻肺的综合临床特征;
(5)存在合并症,有可能影响气道疾病的评估和管理;
(6)在哮喘、慢阻肺和ACOS的管理过程中出现问题,也应进行转诊。
可用来鉴别哮喘和慢阻肺的专业性检查见表4。
以上介绍了联合指南中有关ACOS的诊治建议。但可以看出,ACOS的治疗建议尚不够详尽,主要原因可能是缺乏循证医学证据。迄今关于慢阻肺或哮喘的药物临床试验都不包括这种“不能明确是哮喘还是慢阻肺的病例”,因此ACOS的治疗,文献中也少有提及。近来有学术团体提出针对ACOS的经验性或共识性治疗意见。例如,西班牙慢阻肺指南在其“基于临床表型的治疗建议”中,提出“慢阻肺-哮喘重叠表型”的基础治疗是ICS联合长效支气管舒张剂[8.9]。两年前笔者曾参考GINA和GOLD有关哮喘和慢阻肺的治疗建议,结合有关研究进展,提出了ACOS的治疗意见要点(表5),供同道商榷[2]。显然,ACOS的治疗,尽管所用药物与哮喘和慢阻肺相同,但原则是不同的。例如,就长期治疗而言,慢阻肺患者可以单独使用长效支气管舒张剂(β2激动剂和/或抗胆碱药),哮喘患者可以单独使用ICS,但ACOS患者原则上应采用ICS和长效支气管舒张剂的联合治疗。需要说明的是,表5所列各项均为要点,不可能面面俱到。例如,慢阻肺治疗的近期目标,除了缓解症状,当然还包括改善生活质量、减少急性加重等,详细内容可参考指南原文。(孙永昌 首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科)

【基础研究进展】
>甲壳素酶样蛋白在哮喘发病中的研究进展
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甲壳素(Chitin)是一种N-乙酰葡萄糖胺的聚合物,是自然界中含量仅次于纤维素的多糖,其主要存在于真菌的细胞壁、节肢类动物(如蟹、虾、昆虫等)的外骨骼、线虫类寄生虫的微丝蚴鞘、以及许多昆虫的消化道上皮中。甲壳素为这些生物提供了防御外界不利条件的保护壳,缺少了这种保护壳常常会导致生物的死亡。
甲壳素的合成和分解代谢是通过甲壳素合成酶(Chitin Synthase)介导的生物合成以及甲壳素酶(Chitinases)介导的降解来进行调节的。虽然哺乳动物体内没有甲壳素,但却含有编码甲壳素酶的基因,并能够表达相应的甲壳素酶,许多研究者认为这是人类等哺乳动物为抵御含有甲壳素的微生物入侵所产生的,属于天然免疫反应的范畴。目前的研究发现,人类含有一组编码甲壳素酶以及甲壳素酶样蛋白的基因家族,其编码的成员包括酸性哺乳动物甲壳素酶(AMCase)、壳三糖苷酶(chitotriosidase)、输卵管素(oviductin)、YKL-40以及YKL-39这五种蛋白。其中,AMCase与壳三糖苷酶属于真性甲壳素酶,可以直接降解甲壳素,而YKL-40、YKL-39以及oviductin属于甲壳素酶样蛋白(Chitinase-like Protein),它们与真性甲壳素酶具有高度的同源性,但是却不具有甲壳素酶的活性,不能降解甲壳素。
甲壳素酶以及甲壳素酶样蛋白与哮喘的相关性近年来得到很多研究者的关注,Elias的研究小组最早证实了AMCase与哮喘的密切关系,它们的研究发现在卵蛋白致敏的哮喘模型小鼠体内,AMCase的mRNA以及蛋白水平均明显升高,并证实其是由IL-13介导的Th2特异性途径所诱导的,从而认为AMCase是哮喘发病过程中的一个重要介质[1]。YKL-40又叫做人软骨糖蛋白39(Human Cartilage glycoprotein-39,HCgp39)或者Chitinase-3-like-1(CHI3L1),属于人类甲壳素酶蛋白家族成员,其可以与甲壳素结合,但没有甲壳素酶的活性,不能降解甲壳素。由于其N端氨基酸分别是酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L),并且其分子量为40KD,故命名为YKL-40。人体内表达YKL-40的细胞有中性粒细胞、巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞、血管平滑肌细胞、肝星状细胞、乳 房上皮细胞等。既往的研究表明,YKL-40在炎症、组织重构、组织纤维化以及实体肿瘤的发生中发挥一定的作用,其中与炎症的关系尤为密切,在炎症部位,YKL-40主要是由中性粒细胞以及巨噬细胞分泌[2],可能是直接作为趋化物,或者通过诱导其他趋化因子的产生,从而吸引炎症细胞到达相应部位[3]。有研究显示,在Th2型炎症反应中,YKL-40的表达水平明显升高,提示YKL-40与Th2型炎症密切相关[4]。此外,YKL-40可以通过调节基质细胞的增殖和分化,在组织重构过程中发挥重要作用[5]。支气管哮喘的本质是由多种炎症细胞、免疫细胞参与的慢性Th2型气道炎症,气道重构是其重要的病理特征。由于YKL-40在Th2型炎症反应以及组织重构过程中均发挥着重要作用,其与哮喘发病之间的关系自然引起了人们的关注。
YKL-40与哮喘的相关性是在2007年底由Chupp研究小组首次通过临床研究加以证实的[6],他们发现,哮喘患者气道局部的YKL-40表达水平显著上调;血清中的YKL-40水平明显高于正常人,而且与哮喘的严重程度、气道上皮下基底膜的厚度呈正相关,与肺功能呈负相关,提示血清中YKL-40水平是哮喘的一个生物学指标,并且可能参与了哮喘的发病机制。Kuepper等人于2008年发表的一项研究成果表明,哮喘患者在过敏原激发后,无论是血清中的YKL-40水平还是支气管肺泡灌洗液中的YKL-40浓度,均较激发前有显著的升高[7]。这两项研究均显示了血清中升高的YKL-40水平可以反映哮喘患者肺部持续存在的慢性炎症反应,提示YKL-40与哮喘密切相关,可能参与了哮喘或者哮喘重要事件(如急性发作)的发病过程。
第二军医大学长征医院唐昊研究小组也通过临床研究证实,哮喘急性发作患者血清中的YKL-40水平显著高于哮喘稳定期患者,并且与外周血嗜酸粒细胞比例、血清IgE水平呈正相关,与肺功能呈负相关。这些证据显示,YKL-40在哮喘急性发作时表达会进一步增加,与这一哮喘的重要事件密切相关,相关的研究发表在Eur Resp J [8]。随后,研究小组在体外实验中发现,YKL-40蛋白可以剂量和时间依赖的方式诱导人支气管上皮细胞表达和分泌细胞因子IL-8,并阐明了诱导表达的途径是通过NF-κB和JNK/ERK信号通路进行的,而诱导表达的IL-8可以进一步引起支气管平滑肌细胞(BSM)的增殖和迁移,并以剂量依赖方式促进平滑肌细胞释放RANTES,Eotaxin和IL-6,这部分成果发表于J Immunol [9]。而几乎在同一时期,法国的学者Bara也通过研究证实,YKL-40蛋白可以通过PAR-2依赖的方式促进平滑肌细胞的增殖和迁移[10]。这两项研究将YKL-40蛋白在哮喘发病中的作用与气道重构研究紧密联系起来。下一步,无论是从影像学亦或是病理学的角度证实YKL-40水平与哮喘患者气道壁的厚度或者气道上皮下基底膜厚度具有密切的相关性或许是YKL-40参与气道重构研究的方向,而在体外研究方面,上皮间质转 化(EMT)或许也是YKL-40与哮喘气道重构研究的一个方向。
(唐昊 上海长征医院呼吸内科)

>香烟烟雾暴露诱导的气道上皮细胞自噬 
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细胞自噬是一个经溶酶体介导的对细胞内蛋白和细胞器等物质进行降解的过程,由Ashford和Porten在1962年首先提出,他们将观察到的在细胞中存在的自食(self-eating)现象称为自噬。自噬是机体一种重要的防御和保护机制。细胞可以通过自噬和溶酶体,消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子,为细胞的重建、再生和修复提供必须原料,实现细胞的再循环和再利用[1-2]。
细胞自噬已涉及一系列基础生物学过程,包括衰老、免疫、发育及分化,而其在各种疾病中的作用功能仍未明确。基于其在基础状态下维持细胞稳态的功能及其在应激状态下可被诱导,细胞自噬似乎为细胞在严重毒物刺激下或疾病进展的早期阶段提供了一种使细胞维持其功能的机制。但在疾病进一步发展阶段发生的细胞自噬可看作是一种对细胞应激持续性的适应反应或者是对疾病发展不足的防御反应。另一方面,有人提出假设认为在特定的疾病环境下,细胞自噬的调节失衡或过度激活可启动非程序性的细胞死亡,或者介导其它病理反应,从而促进疾病的发生发展[1-2]。
关于细胞自噬对呼吸系统疾病调控作用的研究方兴未艾。早在2008年,我在美国哈佛大学Choi教授课题组做博士后研究时就发现香烟烟雾能在气道上皮细胞诱导自噬的产生,而大量的细胞自噬则介导了气道上皮细胞的凋亡[3]。随后我们利用了细胞自噬相关基因LC3B敲除的小鼠构建了长期烟雾暴露诱导的COPD模型,证明小鼠自噬缺陷能有效缓解烟雾暴露诱导的肺组织细胞凋亡和肺气肿结构的形成[4]。同时,细胞膜小窝蛋白caveolin-1缺陷小鼠由于先天细胞自噬激活,在这些小鼠中烟雾诱导的肺组织细胞凋亡和肺气肿结构则明显增强[4]。更有意思的是,Choi教授课题组后续的研究发现烟雾诱导的细胞自噬介导了气道上皮细胞表面纤毛的损伤和萎缩[5],抑制细胞自噬无论是在体外培养的原代气道上皮细胞还是在小鼠气道都能够显著抑制烟雾暴露导致的纤毛短缩和退化[5]。我们最近正在投稿之中的一项研究也表明,细胞自噬对香烟烟雾诱导的气道粘液高分泌也起到关键调控作用[6],阻断自噬能有效降低烟雾诱导的气道上皮细胞MUC5AC的表达和小鼠气道粘液的高分泌[6]。此外我们尚未发表的数据还表明自噬也能介导烟雾诱导的气道上皮细胞炎症因子如IL-8等的产生。
那么吸烟是如何诱导细胞自噬?自噬“吞”的是什么东西?“吐”出来什么产物?这些产物又是如何介导上述的COPD病理改变的呢?我们的研究发现,氧化应激(包括特异性的线粒体氧化应激)和内质网应激是香烟烟雾诱导自噬的主要原因之一。而这些损伤后的线粒体和内质网则成为细胞自噬体的“美食”。此外,香烟燃烧所产生的烟雾中也包含大量的细微颗粒物,而大量研究表明纳米颗粒和PM2.5等细微颗粒能进入气道上皮细胞诱导自噬并被自噬体所捕获。因此,香烟烟雾中所含的细微颗粒物也完全有可能被自噬体所“吞噬”。这些被自噬体“吞噬”掉的细胞器和外源性颗粒物,在溶酶体的作用下会降解,然后“吐”出一系列危险信号,激活下游的许多关键炎症途径如NF-?B和AP-1,诱导炎症因子IL-8和粘液蛋白MUC5AC等的表达;另一方面,大量的细胞自噬则会吞噬掉大量的细胞器,导致细胞丧失正常的功能,继而启动细胞的两种程序性死亡:细胞凋亡和自噬性死亡(autophagic cell death)。
以上这些研究证明细胞自噬在烟雾暴露诱导的气道上皮细胞功能紊乱中起到关键作用,而靶向抑制细胞自噬则有望改善吸烟诱导的COPD气道炎症、气道粘液高分泌以及肺气肿的形成。虽然目前在临床上尚未有任何靶向抑制细胞自噬的药物出现,但这些研究为未来COPD防治提供了赞新的靶点。(陈志华 浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科)

【前沿思索】
>水通道蛋白在慢阻肺及哮喘中的作用
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1992年,霍普金斯大学的Peter Agre发现了水通道蛋白(AQP),由此开启了水通道蛋白研究的先河,Peter Agre也因此获得了2003年的诺贝尔化学奖。水通道蛋白是一种跨膜蛋白,广泛存在于动物、植物和微生物中。在哺乳动物细胞中已发现13种亚型(AQP0-AQP12)。以往的传统观念认为AQP只具有转运水的功能,但随着研究的深入,人们发现AQP参与了多种病理生理过程。
在所有类型的水通道蛋白中,AQP1、AQP3、AQP4、AQP5在肺组织液体转运中尤为重要,多种肺疾病与AQP功能异常相关。
支气管哮喘与慢性阻塞性肺疾病均是气道的慢性炎症,具有粘液高分泌性。研究发现,炎症细胞的细胞膜上大都有AQP1的过度表达[1],从而使气道内水分增多、加重炎症细胞的渗出、增加气道黏液的分泌。有动物实验发现,相对于正常小鼠,哮喘模型鼠小气道上AQP1及AQP5均高度表达,但肺泡中AQP1及AQP5的表达相对较低[2],这提示AQP1及AQP5可能参与了粘膜下水肿及导致粘液高分泌,而肺泡中AQP1及AQP5的低表达可能增加了肺泡液体的粘度。也有研究发现,AQP1与哮喘患者嗜酸细胞的迁移有密切关系[3]。
目前针对水通道蛋白与气道疾病关联的分子机制,尚未研究透彻。但诸多研究都证明,水通道蛋白将来有可能成为治疗肺部疾病的一个新靶点。(赵丽敏 河南省人民医院呼吸内科)

>哮喘急性加重期患者治疗期间血清乳酸盐水平升高面临的一项新困惑
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发表在《CHEST》杂志上的一项新的研究描述了,哮喘急性加重期患者治疗期间血清乳酸盐水平升高面临的一项新困惑,几十年来研究者都熟知在短期的哮喘治疗期间会引起或不伴乳酸盐性酸中毒的血清乳酸盐水平短暂的升高,即高乳酸盐血症,但发生原因及发生率尚存争议。最初在哮喘或者呼吸衰竭病人中发现高乳酸盐血症,然而现有数据表明高乳酸血症在病情不严重或是接受静脉或者雾化的沙丁胺醇治疗的病人中也会发生,且发生率较高。
研究者们也曾提议高乳酸盐血症的发生可能由呼吸肌工作负荷量增加而引起的,并且导致了吸氧量增加和乳酸盐性酸中毒,然而研究表明乳酸盐性酸中毒也发生在接受机械通气的哮喘病人或者瘫痪的病人中。
在本期的《CHEST》中Lewis及其同仁提供了一条新的证据有助于我们理解这种现象,哮喘患者急性加重期使用沙丁胺醇治疗常伴有血乳酸盐升高,根据哮喘严重程度将血浆沙丁胺醇浓度和血清乳酸盐浓度校正后,两者相关性显著,并且发现高乳酸盐血症与肺功能、1周内住院或复发率的增加无关联。尽管这项实验设计并不能得出因果关系,但从这项研究所获得的数据支持以下事实:①急性哮喘治疗的第1小时内高乳酸盐血症的发生率很高;②与急性哮喘治疗相关的高乳酸盐血症通常不合并代谢性酸中毒;③运用β-肾上腺素受体激动剂治疗视乎是引起血清乳酸盐水平升高的主要原因;④在临床和实验室中都没有发现引起高乳酸盐血症的确切原因;⑤高乳酸盐血症似乎并不影响支气管扩张剂的治疗效果并且在这些病人中也没有临床意义。(赵丽敏 河南省人民医院呼吸内科)


【本期读片】
女性,36 岁,咳嗽2月余,胸闷气促1月余  
请描述胸部 CT 的影像特征,以及可能诊断。




【药品资讯】
>新一代 LABA 茚达特罗安全性和耐受性良好
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茚达特罗是每日一次吸入超长效 LABA,作为新的治疗选择,其长期安全性备受关注。一项为期 52周的随机、双盲、安慰剂对照研究表明,茚达特罗有良好的安全性,整个研究 期间的不良反应发生率与安慰剂相似。在接受茚达特罗150 μg、茚达特罗 300μg 和安慰剂的患者中,不良事件的发生率分别为 76%、77%和 68%,大多数为轻度或中度。严重不良事件的发生率分别为 10.4%、12.3%和 10.5%。最常见的不良反应为COPD 恶化和鼻咽炎,而公认的β2 受体激动剂的类副作用——肌肉痉挛和震颤在茚达特罗治疗的患 者中发生率极低。此外,茚达特罗的心血管安全性也得到验证,茚达特罗未对心电图结果(校正的 QT间期)、血钾或血糖水平产生有临床意义的影响。
在这个研究中茚达特罗长期使用的有效性得到进一步验证。52 周时,使用茚达特罗的慢阻肺患者 FEV1 值增加达170ml 以上,未检测出支气管舒张作用的耐受情况,与安慰剂相比,茚达特罗明显改善慢 阻肺患者的生活质量,减少了急救药物沙丁胺醇的使用(与安慰剂相比,降低 1.1-1.3 喷/天,P<0.001),降低了急性加重的次数。结果证明,茚达特罗是慢阻肺患者长期安全的用药选择。
(Stage3: Chapman KR, et al. : Long-term safety and efficacy of indacaterol, a long-actingβ?-agonist, in subjects with COPD: a randomized, placebo-controlled study. Chest. 2011 Jul;140(1):68-75)

【会议预告】
>中华医学会呼吸病学分会2014年系列学术会议

第十五次全国呼吸病学学术会议
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由中华医学会、中华医学会呼吸病学分会主办的中华医学会呼吸病学年会-2014(第十五次全国呼吸病学学术会议)定于2014年9月18~21日在河南省郑州市召开。在线投稿已经开通,截稿日期5月31日。欢迎全国各地的同道踊跃参会和投稿。详情请登录:http://www.csrd.org.cn/2014/cn/

中华医学会呼吸病学分会第九届全国哮喘学术会议暨中国哮喘联盟第五次大会
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时间  2014年10月
地点  青海省西宁市。

第8届国际肺血管病研究院(PVRI)年度国际会议暨第7届全国肺栓塞与肺血管疾病学术会议
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时间  2015年1月15-18日
地点  广州市

【本期主编】
应颂敏,男,1980年2月生。浙江大学呼吸疾病研究所研究员、博士生导师。国家“青年千人计划”入选者,中华医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员,浙江省“千人计划”特聘专家,浙江省杰出青年科学基金获得者。在欧洲留学11年,先后于英国、德国获得硕士和博士学位,在英国牛津大学从事了6年的博士后研究工作。一直致力于DNA损伤修复和细胞凋亡的分子调控机制,以及其在气道慢性炎症和呼吸系统肿瘤中的靶向治疗作用的研究,注重基础医学与转 化医学相结合,逐渐在这些领域形成了具有特色和影响力的系统性研究体系。已在国际著名学术期刊Nature Cell Biology, Cancer Research, Nucleic Acids Research等发表SCI论文18篇,其中12篇为第一作者或通讯作者,总影响因子约129分。论文被包括Cell、Nature在内的多种SCI收录杂志引用超过680次,受到国际同行广泛关注。主持多项国家、省自然科学基金项目。现为丹麦哥本哈根大学兼职副教授、汕头大学客座教授、中华医学会呼吸病学分会哮喘学组学术秘书、国家PM2.5特别防治小组成员、欧洲过敏与临床免疫学科学院会员、欧洲呼吸学会会员。受邀为多家国际学术期刊审稿。

 

【关于我们】
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本手机报由中华医学会呼吸病学主办,中华医学会呼吸病学分会青年委员会承办,面向全国所有呼吸病医生免费发送。每两周发送,欢迎大家订阅并提供新闻线索、积极踊跃投稿,稿件请发送至csrd2008@126.com, 商务合作:13810696100

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