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COPD糖皮质激素抵抗与组蛋白去乙酰化酶2的活性改变

来源 中南大学湘雅第二医院 作者 陈燕 添加时间 2014/7/29 点击次数 5514

    慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseaseCOPD)是一种以气流受限为特征的疾病,气流受限呈进行性发展,疾病进程多与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD本质上是一种气道炎症性疾病,抗炎治疗是COPD治疗的重要内容。糖皮质激素(GlucocorticoidGC)是目前最重要、作用最强的抗炎剂,近年来糖皮质激素在COPD患者中的应用日益广泛,但其疗效却不理想,说明在COPD患者中可能存在某种机制,导致糖皮质激素抗炎作用减弱,即糖皮质激素抵抗。

    糖皮质激素抵抗的相关机制包括组蛋白去乙酰化酶2(Histone deacetylaseHDAC2)活性下降、糖皮质激素受体异常、NF-κB激活通路缺乏等,其中HDAC2活性降低是导致糖皮质激素抵抗的主要原因。HDAC2IHDAC,只存在于细胞核内,是参与COPD发病的HDAC主要亚型,与组蛋白乙酰化(HistoneacetyltransferaseHAT)共同动态调节炎性基因的激活与转录。HAT催化核心组蛋白分子末端的第5个赖氨酸残基(Lys)乙酰化,使组蛋白带负电荷,与带负电荷的染色质结合疏松,出现DNA解聚效应,从而招募转录因子,促使炎性基因转录;而HDAC则使组蛋白发生去乙酰化,分子与组蛋白的结合变得更紧密,阻断基因转录。研究证实COPD大鼠肺组织上皮细胞及炎性细胞的细胞核中HDAC2的表达和活性降低,其主要机制是氧化应激,氧化应激中产生的超氧化阴离子与硝化应激中产生的一氧化氮结合,产生过氧化亚硝酸盐,或硝化HDAC2上的酪氨酸残基,或激活PI3K/AKT通路,磷酸化HDAC2的丝氨酸残基,导致HDAC2蛋白酶体降解失活,HDAC2的活性降低。HDAC2GC发挥抗炎作用的中介,HDAC2活性的降低,使GC可以募集到基因表达位点的HDAC2减少,组蛋白乙酰化程度增强,炎症基因表达增多,IL-8TNF-a等炎症因子释放增多,GC的抗炎效果削弱。因此增强HDAC2活性可能是逆转COPD糖皮质激素抵抗的重要靶点。

    目前增强HDAC2活性的药物相关研究集中在以下两类:大环内酯类抗生素及茶碱。大环类脂类抗生素如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等具有抗菌活性外,还具有明显的抗炎、抗氧化活性,可通过抑制NF-κBAP-1的活性抑制IL-8的释放和中性粒细胞的活化,还可以减少经香烟烟雾提取物体外诱导的人巨噬细胞产生活性氧。罗红霉素、阿奇霉素可通过抑制PI3K/AKT信号通路保护HDAC2活性。茶碱具有抗炎作用,但机制不同于糖皮质激素。茶碱能直接活化HDACs,使HAT活性共活化物和核组蛋白去乙酰化,抑制炎症基因与炎性蛋白的表达,起到抗炎作用。

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