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下呼吸道感染和脓毒症(sepsis)糖皮质激素的应用—经验与证据

来源 首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所 作者 李辉 曹彬 添加时间 2014/8/11 点击次数 5421

众多临床研究证实,免疫炎症反应参与感染性疾病的进展。感染部位细胞因子水平的适当升高对于控制感染至关重要,但是过度炎症反应会导致肺和其他器官损伤,从而导致脓毒症(sepsis)、肺损伤和ARDS的发生,显著增加患者病死率[ ]。因此,除了有效的抗感染治疗外,科学家们对抗炎或免疫调节治疗寄予很大希望[ 、 、 ]。在一些国家和地区,有临床医生尝试应用糖皮质激素来抑制感染相关炎症反应,以改善临床治疗效果。但对于糖皮质激素对感染和脓毒症的疗效目前尚无定论。自从糖皮质激素用于感染性疾病相关并发症治疗以来,其使用剂量、疗程及目标人群一直是争论的焦点。

一、常见肺部感染糖皮质激素疗效评价
(一)糖皮质激素治疗社区获得性肺炎(CAP)争议仍存

最近几项研究均发现重症CAP患者促炎细胞因子(IL-6IL-8IL-1TNF-α)水平显著升高,并且升高水平与CAP的严重程度和预后密切相关[ ]。学者认为适度下调全身性的炎症反应可改善重症CAP患者的预后。此外,也有研究发现重症感染患者会出现肾上腺功能不全[ ]。因此,糖皮质激素作为重要的免疫调节剂被常常用于重症CAP的辅助治疗。   

然而,糖皮质激素在重症CAP中的应用目前尚未达成共识。Meijvis等人通过一项RCT研究发现,在有效抗生素治疗的基础上加用地塞米松可显著缩短CAP患者的住院时间(6.5vs7.5, P=0.048[ ]。然而,另外有两项RCT研究却发现糖皮质激素治疗并不能减低CAP患者的病死率[ ]。一项荟萃分析共纳入了包括1001CAP患者在内的九项研究,结果发现,糖皮质激素并不能改善总体CAP患者的预后;但亚组分析发现,糖皮质激素可以显著降低重症CAP患者的病死率(OR 0.26, 95% CI 0.11-0.64P = 0.003);较长疗程的糖皮质激素治疗(>5天)可显著提高重症CAP患者生存率[ ]。对于糖皮质激素治疗CAP的疗效仍有待大样本的RCT研究证实。此外,对于糖皮质激素辅助治疗CAP的疗程、剂量、停药方式等,还需要通过比较性研究进一步论证。

(二)重症流感患者不推荐常规使用糖皮质激素治疗

细胞因子风暴是重症流感患者的重要特征[4-6],因此,糖皮质激素曾一度被用来抑制炎症反应,以期提高重症流感患者存活率。虽然糖皮质激素或有抑制炎症因子作用,而且也有病例报道糖皮质激素治疗改善患者临床症状[ ]。然而,随着糖皮质激素治疗重症流感临床研究的深入,不少研究对之提出质疑。

在感染季节性流感而住院的病人中,使用糖皮质激素(原先目的是治疗COPD、严重哮喘或基础疾病)显著延长患者病毒清除时间,而且激素并没有显著改善低氧血症和临床预后[ ]。自2009年甲型H1N1流感暴发以来,研究相对较多。Brun-Buisson C等人研究208名甲型H1N1流感导致ARDS病人,结果发现接受糖皮质激素治疗的病人死亡风险更高(34% vs 17%,aOR2.82,95%CI1.5-5.4,P=0.002),机械通气时间更长,院内严重细菌感染更常见。值得注意的是,在疾病早期阶段(即机械通气治疗3天内)接受糖皮质激素治疗,预后更差[ ]。另一项韩国学者研究入组245例重症甲流肺炎患者,其中107人接受糖皮质激素治疗[ ]。在接受糖皮质激素治疗的病人中,30天病死率(46% vs 23%,P<0.001)90天病死率(58% vs 27%,P<0.001)都显著增高,细菌和真菌感染(如鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、侵袭性肺曲霉病)的比例也更高,接受呼吸机治疗的时间(13.3±13.2 vs 9.6±10.0 )ICU住院时间也更长(13.5±13.2 vs 8.8±9.2 )[9]H5N1流感激素治疗的临床数据相对较少,但动物实验同样也发现应用糖皮质激素治疗并未改善H5N1小鼠的预后[ ]H7N9禽流感患者的回顾性临床资料分析也发现,糖皮质激素治疗增加患者病死率(aOR 4.69,P=0.016(曹彬等,数据尚未发表)

总之,现有证据表明糖皮质激素治疗严重流感感染可能导致病毒排毒时间延长,增加细菌或真菌感染风险,不能改善流感患者预后,甚至增加病死率。因此,在更有力的RCT证据证实糖皮质激素治疗重症流感有效之前,常规应用糖皮质激素不应该被推荐。

(三)人肺孢子菌肺炎(PCP)中糖皮质激素的应用指征

PCP是免疫缺陷病人死亡的重要原因。两项RCT研究表明早期糖皮质激素治疗可显著降低HIV阳性重症PCP病人的病死率及发生ARDS的风险[ ]。目前尚无关于糖皮质激素治疗HIV阴性PCPRCT研究。由于HIV阴性病人PCP的发病机理的不同,糖皮质激素治疗HIV阴性PCP仍存争议。三项回顾性研究均发现糖皮质激素治疗不能显著减低HIV阴性PCP患者病死率[ 、 、 ],但其中一项研究发现其可缩短重症PCP患者机械通气的时间。2012年的一项回顾性研究发现大剂量糖皮质激素治疗显著增加HIV阴性重症PCP患者的病死率(OR, 9.33; 95%CI, 1.97-44.3,P=0.02)[ ]。因此,目前推荐早期使用糖皮质激素治疗HIV阳性重症PCP病人;但是,对于糖皮质激素治疗HIV阴性重症PCP尚需要RCT研究进一步论证。

(四)肺结核和结核性胸膜炎糖皮质激素的应用价值

全球每年平均870万人感染结核,每年平均140万人死于结核病[ ]。在常规抗结核治疗的同时是否需要加用糖皮质激素治疗结核一直具有争议。一方面,糖皮质激素治疗可缓解炎症反应引起的组织损伤;另一方面,糖皮质激素可能会增加继发感染的风险。一项荟萃分析发现,糖皮质激素治疗结核性胸膜炎虽然可降低胸膜增厚的发生风险及缩短胸腔积液的持续时间,但其并不能降低患者病死率,其次其副作用也引起了临床医师的广泛重视[ ]。然而最近的一项荟萃分析发现,糖皮质激素可降低各个部位结核感染的病死率,包括肺结核、结核性胸膜炎[ ]。然而,该研究中纳入的糖皮质激素治疗肺结核的研究较少,入组病例数有限,因此,糖皮质激素治疗肺结核和结核性胸膜炎仍有待进一步有力的循证医学证据。

二、脓毒症(sepsis)患者中糖皮质激素的应用

2012年严重感染和感染性休克治疗国际指南》就糖皮质激素的应用提出推荐性的意见, 以指导感染性休克的治疗[ ]

(一)糖皮质激素在成人脓毒症中的应用指征

1、对于经充分液体复苏治疗和升压药能够维持血流动力学稳定的感染性休克患者,不推荐糖皮质激素治疗;但是,经过充分液体复苏治疗和升压药血流动力学仍不稳定的,推荐使用氢化可的松2 0 0 mg/d(推荐级别:2C

感染性休克患者对液体复苏和升压药的反应是决定是否使用氢化可的松治疗的关键。法国的一项多中心RCT研究,入组对升压药疗效不佳的感染性休克患者(经合理的液体复苏和升压药治疗60分钟休克仍无纠正),糖皮质激素可显著逆转休克,并降低死亡率。另外有两项小规模的RCT研究也得到了类似的研究结果。相反,欧洲的一项大规模的多中心研究(CORTICUS, 无持续性休克的相对低死亡风险的脓毒症患者,结果发现糖皮质激素治疗并不能降低患者病死率。

几项关于低剂量氢化可的松治疗感染性休克疗效的荟萃分析得出了不同的结果:2009Annane等人纳入了12项研究,分析得出,较长疗程的低剂量糖皮质激素治疗可显著减低成人感染性休克患者28天病死率(RR, 0.84; 95 % CI, 0.720.97; P = 0.02)。但是,2009Sligl 等采用类似的方法,纳入8项研究(其中六项是证据水平高的低偏倚风险RCT研究)进行荟萃分析。与Annane等人的研究结果不同,此分析发现糖皮质激素并未显著降低感染性休克患者病死率(RR, 1.00; 95 % CI, 0.841.18)。然而,两项荟萃分析均证实低剂量糖皮质激素治疗可提高休克逆转率。2012年另一项荟萃分析,严格控制研究纳入标准,最终纳入六项高水平的RCT研究进行分析。其中,三项研究低死亡风险的感染性休克病人(即安慰剂组病死率<50%),氢化可的松治疗并不能改善患者的预后(RR 1.06);另外三项研究高死亡风险的感染性休克病人(即安慰剂组病死率>600%),氢化可的松治疗有减低病死率的趋势,但无统计学差异。

2ACTH刺激试验不能用来筛选适用氢化可的松治疗的成人感染性休克患者(推荐级别:2B

多中心研究发现糖皮质激素治疗和ACTH刺激试验之间的关联性并无统计学差异。随机皮质醇水平是诊断绝对肾上腺皮质功能不全的有用指标;然而,对于肾上腺功能相对不全的感染性休克患者(无足够的应急反应),随机皮质醇水平并无诊断价值。皮质醇免疫测定可能会低估或者高估实际的皮质醇水平,从而影响结果的判定。但是,与病情不相称的随机皮质醇水平异常降低(<18ug/dl)可作为感染性休克患者激素治疗的指征,治疗方案遵照传统的肾上腺功能不全指南。

3、当感染性休克病人不再需要使用升压药时,糖皮质激素要逐渐减量(推荐级别:2D

关于激素治疗疗程和停药方案,目前缺乏比较性研究(逐渐减量和突然停止激素)的疗效。一项研究显示,血流动力学和免疫学指标在突然停用糖皮质激素治疗后出现反弹效应。另外,有项研究发现,低剂量氢化可的松治疗3天组和治疗7天组感染性休克患者结局并无统计学差异。因此,对于氢化可的松治疗感染性休克疗程目前无最佳推荐方案。

4、无休克的脓毒症患者,不推荐使用糖皮质激素(推荐级别:1D

5、低剂量氢化可的松治疗建议持续静脉滴注方案,不建议快速注射(推荐级别:2D

研究发现,即使低剂量氢化可的松治疗的感染性休克患者,高血糖和高钠血症发生风险也显著增加。但是,相对于反复快速注射给药方案,缓慢的持续静脉滴注,对血糖的影像小。

()糖皮质激素在儿童脓毒症中的应用

对于儿茶酚胺抵抗和液体复苏治疗无效的感染性休克患儿或怀疑绝对(经典)肾上腺功能不全患儿,推荐及时给予氢化可的松治疗(推荐级别:1A

25%的感染性休克患儿合并绝对肾上腺功能不全。患者合并绝对肾上腺功能不全的危险因素包括:合并重症感染性休克和紫癜、既往合并慢性疾病长期接受糖皮质激素治疗、合并垂体或肾上腺疾病。起始治疗方案建议使用冲击量的氢化可的松注射(50 mg/m2/24 h);然而,为了短时间内逆转休克,注射剂量可用至50mg/kg.d。感染性休克和绝对肾上腺功能不全导致的死亡多发生在发病的8小时内。在经验性使用氢化可的松治疗之前检测血清皮质醇水平也至关重要。

小结:

糖皮质激素可以降低CAP住院时间和重症CAP病死率,但是,给药疗程、剂量和停药方式等,还需要通过进一步比较性研究。

重症流感糖皮质激素辅助治疗可以增加病死率,如没有明确指征(如:合并哮喘或COPD)应该避免使用。

对于HIV阳性重症PCP糖皮质激素可以降低病死率,但是对于HIV阴性PCP糖皮质激素仍有争议。

糖皮质激素治疗结核性胸膜炎虽然可降低胸膜增厚的发生风险及缩短胸腔积液的持续时间,但并不能降低病死率。

脓毒症糖皮质激素使用建议参照《2012年严重感染和感染性休克治疗国际指南》。与脓毒症之前的指南比较,2012年版对于糖皮质激素的使用指征限制更加严格,只有在经过充分液体复苏和升压药治疗血流动力学仍不稳定的,才推荐使用,而且只推荐小剂量氢化可的松(200mg/d),对于经充分液体复苏治疗和升压药能够维持血流动力学稳定的感染性休克患者,不推荐糖皮质激素治疗。同时,密切监测并积极预防糖皮质激素使用的副作用。

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