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COPD是侵袭性支气管肺曲霉菌病的危险因素

来源 首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所 作者 贺航咏 曹彬 添加时间 2014/8/25 点击次数 6649

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者常出现病情急性加重,需住院治疗。虽然,病毒和细菌感染是引起COPD急性加重的主要原因,但是近来,人们逐渐注意到真菌感染可能是COPD患者病情急剧恶化的原因之一。侵袭性支气管肺曲霉菌病(invasive bronchial-pulmonary aspergillosis, IBPA)常见于免疫抑制的患者,预后极差,病死率约50%100%[1]。近年来,COPD合并IBPA的病例报告逐渐增加[2-4],并发现重症COPD可能与IBPA的发生具有相关关系(OR值为2.9[5]。同时,在ICU中发生IBPA的患者中,COPD患者占有极大比例,病死率极高[6, 7]。因此,如何对重症COPD合并IBPA的患者进行早期诊治,改善其预后,已成为值得关注的问题。

COPD合并IBPA的患者多不存在严重免疫抑制的情况,近年的研究提示,COPD患者对IBPA的易患性可能缘于以下原因:(1)长期或短期反复应用激素治疗,造成免疫抑制;(2)频繁住院和抗生素治疗,导致患者暴露于经过选择的真菌病原体;(3)基础肺疾病引起肺部结构改变;(4)曲霉菌定植;(5)环境中曲霉菌负荷过高;(6)合并存在酗酒、糖尿病或营养不良。

1、激素的应用:

激素逐渐被认为是IBPA的危险因素。激素损伤患者的免疫功能,特别是抑制组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导地对菌丝的防御作用。此外,激素促进体外霉菌生长。霉菌的生长速度可能是毒力的决定因素之一,并且与激素呈剂量依赖性[8]

全身激素治疗被广泛应用于慢性肺部疾病患者(如哮喘、COPD、结节病),这扩大了潜在免疫抑制的人群和IBPA的分布。一方面,免疫抑制极度轻微且无粒细胞缺乏的侵袭性曲霉菌感染患者中,多数存在基础肺疾病并接受激素治疗。这些患者84%在死后经尸检确诊为IBPA[2]。非血液系统恶性肿瘤且入住ICU的患者中42%COPD患者[7]。发生急性IBPACOPD患者多因急性呼吸衰竭和严重气道痉挛,并且治疗效果差需入住ICU。由于持续的气道痉挛,患者在入住ICU后激素剂量逐渐增加[8]。大剂量激素抗炎治疗被认为是COPD患者发生IBPA的主要危险因素。应用高浓度的吸入激素治疗哮喘和COPD也会诱发个别患者发生IBPACOPD患者在发生IBPA的重症患者中所占比例大,大多数有激素应用史。因此,激素的应用是重症COPD患者发生IBPA的主要危险因素之一。

IBPA的发生与激素治疗的强度和病原真菌的毒力有关。进一步而言,激素治疗是否引起IBPA,与用药途径、剂量、药效和时间相关。此外,宿主潜在的疾病状态可能决定了激素的治疗剂量和疗程,也在很大程度上决定了IBPA发生的个体差异性。有报道提示强的松(或等效剂量)10mg/d或累积剂量700mg以内不易引发感染。AECOPD患者住院期间,随着急性呼吸窘迫和明显气道痉挛的出现,激素用量均增加,平均为70mg/d。但在确诊IBPA前,多数患者均有多次喘憋发作,需要高剂量的激素控制症状[6]COPD合并IBPA患者接受日剂量等于或大于80mg的激素治疗,而日剂量少于80mg的患者则不发生IBPA。激素剂量较低而疗程较长时易引发IBPA[9]。因此可以初步认为,激素用量越大、疗程越长,COPD患者发生IBPA的几率则越高。

2、广谱抗生素:

入院前或入院初期的抗生素治疗也可能是IBPA的危险因素之一。

研究提示67%诊断为IBPACOPD患者发病前接受过抗生素治疗。IBPA多同时合并细菌感染,因此常常能够分离出细菌等常见病原体,故被视为引起肺内浸润的病原菌[10]AECOPD患者因常被怀疑存在细菌性肺炎,而COPD急性加重出现呼吸窘迫时,常应用激素和抗生素。但是,广谱抗生素是否造成霉菌选择并促进IBPA的发生发展仍有争议。尽管如此,肺科医师仍应慎用抗生素,以防对霉菌的选择。诊断为IBPACOPD患者,由于最初确定或临床怀疑肺部感染,因此在患者呼吸困难加重时均接受过广谱抗生素治疗。多因素分析显示,IBPA与使用较多种类抗生素和较大剂量激素相关。患者发生霉菌定植也可能与入院早期的抗生素治疗以及入院前1个月的激素治疗相关[9]。抗生素使用的种类数越多,发生IBPA的危险越大。

3、气道基础疾病:

COPD患者气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损,清除功能下降,使曲霉菌更易粘附和侵入气道壁内[11]IBPA患者由于潜在的肺疾病和激素治疗损伤了气道的防御机制[12]。但是,当存在基础肺疾病时,即使激素用量极低,也存在感染IA的高风险[12]

4、曲霉菌定植

COPD患者发生曲霉菌定植在40年前就有报道[9]。曲霉菌定植与严重的基础疾病相关,并且,即使患者仅存在定植,其死亡率也高达12%[13]。长期住院并存在严重基础疾病的患者,同时由于长期使用抗生素,使得COPD人群的霉菌定植率要明显高于普通住院人群[14]

曲霉菌定植于下呼吸道,特别是在有基础肺疾病如COPD的患者,可能使这些患者发生IBPA的风险增加[2]

诊断为曲霉菌定植的患者所接受的激素和抗生素治疗情况介于IBPA和非IBPA患者之间。因此曲霉菌定植可能是患者存在轻度免疫抑制的标志。曲霉菌定植提示患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。在COPD患者,曲霉菌定植可能是IBPA的前兆(或早期阶段)[9]。诊断为曲霉菌定植的患者,如果同时存在临床肺部感染的症状,尽管应用了抗真菌治疗,死亡率亦极高[5]

综上所述,COPD患者由于其自身气道和肺正常结构的慢性破坏,防御机制下降,易造成曲霉菌在气道的长期定植,处于感染的潜伏状态;同时由于其稳定期或急性加重期需要长期吸入或短期全身应用激素治疗,并在急性加重阶段多接受广谱抗生素抗感染治疗;当患者入院或因呼吸衰竭入住ICU后,由于患者自身全身和局部防御功能进一步下降,抗生素和激素治疗进一步对曲霉造成筛选,最终促进了COPD患者IBPA的发生发展。可以说COPD已成为IBPA的高危人群,在临床工作中需要对该疾病有充分的认识,以期有早期鉴别诊断意识,及时开始诊断和治疗,最终改善患者的预后。

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