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呼吸与共手机报 第11期总11期

来源 作者 添加时间 2014/9/3 点击次数 6422


 

肺部真菌感染发病率和病死率高,早期诊断困难。肺部真菌感染诊断依靠真菌涂片和真菌培养,但肺组织病理仍是诊断的“金标准”,真菌抗原诊断,如:G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原的临床诊断价值越来越受重视。认识肺部真菌感染,还需要对马尼菲青霉菌等不常见真菌,以及COPD这种非传统意义上的免疫缺陷宿主加深了解。对于有大咯血风险的肺部真菌感染,手术切除是重要的治疗手段,但是术后是否需要抗真菌治疗仍存在争议。详见本期关注。



呼吸与共手机报

11期 总11

2014820日 星期三

甲午年 农历七月二十五

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【本期导读】

>【本期关注】曲霉菌球手术后辅助抗真菌治疗无益
>【经验介绍】认识马尼菲青霉菌感染
>【研究进展】COPD是侵袭性支气管肺曲霉菌病的危险因素
>【研究进展】GGM试验对于侵袭性肺真菌病的诊断价值

>【研究进展】肺部真菌病的病理诊断 

>【学术争鸣】混合型肺曲霉病 ──  一个新概念

>【研究进展】隐球菌肺病的抗原学检测评价

>【读片天地】隐球菌肺炎

                                                               

【本期关注】
>肺曲霉菌球术后辅助抗真菌治疗无益
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肺曲霉菌病(pulmonary aspergillosis, PA)是肺部真菌感染中最常见的疾病,其发病率呈增高趋势。临床上常见的肺曲霉菌病类型为曲霉球、侵袭性肺曲霉病和变应性支气管肺曲霉病。外科手术治疗既可进一步确诊又可切除病灶,是肺曲霉菌病的重要治疗手段,手术适用于有症状病人且病变局限,肺功能良好或大咯血内科治疗无效者,但术后是否需要联合抗真菌治疗仍有争论。

2008年美国感染病学会(IDSA)更新了曲霉病的处理指南,认为咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除为清除病灶的唯一方法,手术适应证为病灶邻近大血管或心包、单个病灶引起的咯血、病灶侵蚀胸壁。2011年美国胸科协会(ATS)肺部和重症真菌感染治疗指南对肺曲霉菌病的治疗做出了较为详尽的推荐意见。慢性坏死性肺曲霉菌病重度感染可考虑外科治疗;对于抗真菌感染治疗失败的难治性侵袭性肺曲霉菌病和局灶性感染患者,建议考虑外科治疗。其中对曲霉球不推荐抗真菌药物治疗,建议外科手术切除病灶。但两个指南均为针对其术后联合抗真菌治疗问题并未做出明确说明。

国内学者对肺曲霉菌病术后抗真菌治疗多持积极态度。陈宝元教授对国内20(1998-2007)肺曲霉菌病临床资料汇总分析,统计分析并总结了293例肺曲霉菌病患者的临床资料,显示181例肺曲霉球患者全部予以手术切除治愈,26例侵袭性肺曲霉菌病患者予以手术切除并联合抗真菌药物治愈。张楚等对31例肺曲霉菌病进行外科治疗,术后均辅助口服抗真菌治疗,疗程为2-14周,他们认为术后抗真菌治疗是必要的。

国外学者Dariusz S 等收集19841月至200712月手术治疗的72例肺曲菌球病患者资料,回顾性分析手术联合术后抗真菌药物治疗的效果,手术联合抗真菌治疗患者十年累积生存率为74.8%,单纯手术治疗患者十年累积生存率为78.9% (p=0.11),联合抗真菌治疗似乎不能改善手术治疗肺曲霉菌球的结果,并且可能导致严重的副作用,认为对免疫正常患者只要明确手术切除病灶就可以,不必辅助抗真菌治疗。

总之:

1. 肺曲霉菌病患者术后抗真菌治疗问题研究较少,更未对不同类型肺曲霉菌病和不同免疫状态患者做分层研究,循证医学证据较少。

2. 国内外有限的研究资料提示:肺曲菌球术后辅助抗真菌治疗无益。
(刘波 曹彬  首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所)



【经验介绍】
认识马尼菲青霉菌感染
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马尔尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei,PSM)是由马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei,PM)感染引起的一种深部机会致病性真菌疾病,常见于免疫缺陷病人,现在越来越多的资料表明健康宿主也能发病。健康宿主发生的PSM临床表现复杂而且病原学培养阳性率低,肺部病变易误诊为结核。本文通过回顾分析筛选3例累及肺部、支气管、胸膜的健康宿主发生的PSM,提高临床医生对该病的认识。

病例1 患者女性,41岁,干部。因“反复发热伴淋巴结肿大7月”于2012-5-9日入我院。曾住院查胸部CT(2011-12-30)(图1)示左肺上叶空洞形成,诊断为肺结核,抗结核治疗效果不佳入我院治疗。发病以来体重减轻5kg。既往有亚急性甲状腺炎,服用地塞米松5mg/天,共2月。有经常下乡史。入院查体:体温38°C,全身散在红色硬结,有压痛,皮温高。右颌下可触及大小约5×7cm肿物,活动度差。胸骨有压痛。双肺叩诊呼吸音粗,未闻及干湿罗音。入院检查:白细胞计数14.44×109/L,中性粒细胞比0.787,淋巴细胞比0.094,血红蛋白83.7g/L。白蛋白32.3g/L,球蛋白46.9g/L,白/0.7,超敏CRP82.17mg/LHIV阴性,自身抗体阴性。31/5出现胸锁骨疼痛,予骨髓穿刺活检术示反应性骨髓象。骨ECT,提示胸骨和左锁骨放射性浓聚。患者抗结核治疗效果不佳,未覆盖真菌,出现骨质破坏,考虑真菌感染可能性大,予4/6加用两性霉素B脂质体从10mg/天逐渐增至50mg/天,体温逐渐降至正常。25/6骨髓活检培养出马尔尼菲青霉菌 ,确诊马尔尼菲青霉病,治疗好转出院。8月份发现肾功能损害,两性霉素B脂质体减量至30mg/天后一周病情有反复,加用伊曲康唑0.2g Bid口服。之后患者定期复查,症状好转,胸部CTECT复查好转,目前继续口服伊曲康唑0.2g Bid抗真菌治疗。

病例2  患者男性,49岁,银行职员。因“咳嗽、发热2月,胸痛10天”于2013-4-22入院。曾当地治疗无好转。发病以来体重减轻3kg。既往体健,有竹鼠接触史。入院查体:体温36.6℃,颈部可扪及数个肿大淋巴结。胸骨无压痛。双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音。入院检查:白细胞计数15.6×109/L,血红蛋白120.5g/L,中性粒细胞比0.682,淋巴细胞比0.188。白蛋白34.3g/L,球蛋白33.7g/L,白/1.0,超敏CRP62.8mg/L,血沉70mmHIV阴性、自身抗体阴性。胸部CT示左肺炎,纵膈淋巴结核可能。行骨髓穿刺活检提示反应性骨髓象。考虑结核病,4/5开始抗结核治疗后患者症状好转。出院后规律服用抗结核药物,26/9出现左胸背隐痛再次入院。入院查体发现左中腹壁及左大腿内侧可触及包块。入院后考虑抗结核治疗5个月效果不佳,复查胸CT(2013-10-8)(图2)示左肺上叶肺不张,左侧胸膜腔积液。纤支镜检查支气管腔粘膜见多个息肉样结节,以左上支气管开口为重,左上叶开口处可见一较大息肉样肿物不完全堵塞管口(图3);肺泡灌洗液、左大腿内侧结节和支气管结节培养出马尔尼菲青霉菌(图4)。诊断马尔尼菲青霉病明确,予两性霉素B脂质体治疗,从10mg/天逐渐增至50mg/天。后因肾功能损害两性霉素B脂质体减量为30mg/d静脉滴注+伊曲康唑口服0.2g Bid 。治疗后纤支镜检查与之前比较结节明显减少。患者症状好转,肺部CT复查好转,此后定期门诊复诊。

病例3  患者男,57岁,广西防城港人,农民,因“发现左颈部肿物4月,咳嗽咳痰2月”于2014418入我院。自发病以来体重下降5kg,既往体健。入院查体:体温37.2°C,左颈部可触及数个肿物,活动度差,有压痛。右下肺叩诊浊音及呼吸音减弱,未闻及干湿罗音。入院检查:白细胞计数19.76×109/L,中性粒细胞比0.786,淋巴细胞比0.128,白蛋白28.1g/L,球蛋白37g/L,白/0.8,超敏CRP79.63mg/L,血沉55mm。自身抗体ANA+),HIV阴性。查胸部CT2014-04-28)示右肺中叶絮状致密影,右侧胸腔积液。淋巴结活检病理回报示慢性淋巴结炎。胸腔置管引流术,胸水检查示渗出液。7/5完善胸腔镜(图4):脏层胸膜见较多胸膜粘连带,脏壁胸膜可见多个小结节。胸膜活检病理示肉芽肿和少许纤维物质。予抗炎后患者自觉症状好转,12/5患者要求出院。14/5肺泡灌洗液,胸膜组织培养出马尔尼菲青霉菌,但是患者出院,未能行抗真菌治疗。出院后1月出现背部刺痛,于10/6再次入我院治疗,予首剂伏立康唑0.4gq12后次日改为0.3g q12抗真菌维持治疗,患者左颈部肿物明显消退,背部疼痛缓解出院,18/7复查胸部CT好转。出院后伏立康唑0.2g q12口服维持治疗。


 

1胸部CT示左肺上叶尖后段片状致密影,可见小空洞影。 图2胸部CT示左肺上叶肺不张;左肺炎症,左侧胸膜腔积液。图3纤支镜示支气管管腔粘膜不规则见多个息肉样结节。左上叶开口处可见一较大息肉样肿物不完全堵塞管口。图4 胸腔镜示脏层胸膜可见较多胸膜粘连带,脏壁胸膜可见多个小结节。图5 沙氏培养基25°C37°C马尔尼菲青霉菌菌落。

讨论

马尔尼菲青霉病是由马尔尼菲青霉菌感染所引起的一种深部真菌感染性疾病,该菌是由Capponi1956年从越南野生中华竹鼠肝脏中首次分离出并命名。该病主要流行于东南亚一带,在我国以广西广东多见。有文献研究中国大陆1984年到2009年感染马尔尼菲青霉菌668例患者中有99.4%病例发生在中国南部,以广西广东为主,有87.7%病例发生在艾滋病患者中,有3.8%的病人发生在其它免疫抑制患者中,有8.5%发生在免疫功能正常者[2]

PM的传播途径尚不明确,公认的主要传播途径有呼吸道,消化道,外伤等,亦不除外接触孢子污染的土壤而感染。本报告中三例病人都为广西人且有长期野外作业史,其中一例有竹鼠接触史,有可能通过呼吸道或者接触孢子污染的土壤而感染。

马尔尼菲青霉菌病的常见的临床表现为发热,贫血,消瘦,呼吸道症状,皮肤损害,肝脾肿,淋巴结肿大。播散型PSM常累及肺,皮肤,网状内皮系统(包括骨,骨髓,关节,淋巴结,心包,肝脾)。不同宿主状态下PSM临床表现也有不同,HIV阳性患者主要表现为持续性发热,软疣状皮肤损害,血培养阳性率高,白细胞正常或偏低等。HIV阴性患者主要表现为间歇发热,皮下结节和脓肿,淋巴结肿大,骨痛溶骨,白细胞增高等[5, 6]。本报告中三例患者都是HIV阴性,免疫健全者。三例临床表现上一方面有体重下降,低蛋白血症,贫血,白细胞显著增高,超敏CRP增高等全身消耗全身炎症反应,另一方面局部淋巴结肿大及皮下结节或脓肿形成,骨痛溶骨表现。

马儿尼菲青霉菌肺部表现具有多样性,可以表现为实质改变、间质改变、纵膈淋巴结肿大、胸膜改变及气管改变。本篇文章涉及的三例患者肺部受累到肺实质、胸膜及气管,说明马儿尼菲青霉菌病变的多样性,同时本病大部分患者是播散性全身受累,其病例一出现溶骨性改变,病例二出现皮肤受累。马儿尼菲青霉菌气管受累目前报道较少,病例二长期接触竹鼠,同时家中院子长期寄居竹鼠,同时其发病首先是气管病变,因此在传播途径可能是吸入马儿尼菲青霉菌而致病,气管镜下表现为支气管黏膜下息肉样结节。本病例三首先获得了胸腔镜下病变报告,镜下表现为胸膜粘连,脏壁层胸膜可见小结节。

马尔尼菲青霉病的诊断主要靠沙氏琼脂培养基25℃及37℃环境下可培养出PM(金标准)(图16,17)。治疗上马尔尼菲青霉菌对多种抗真菌药还是比较敏感的。目前推荐给HIV患者感染者是给予两性霉素B0.6mg/kg/天,共2周,然后予口服伊曲康唑200mg,一天2次,共10[7]。对于健康宿主播散性PSM的临床治疗方案目前没有统一,应根据患者的实际情况,结合体外药敏检测结果,合理选择有效抗真菌药物。在使用两性霉素B过程中特别注意肾功能,本报告中2例病人就有肾功能损害情况。

无论宿主状态如何,PSM的复发率死亡率高,甚至数年后依然有复发的病例,而且在长时间的治疗中,常出现耐药现象,导致复发而治疗失败。病例1自发病以来在我院反复住院多达11次,治疗过程中有反复,目前仍在维持治疗定期复诊中。病例2住院也有4次,有误诊史,确诊治疗后目前也继续用药中。病例3今年刚发病,确诊较及时,往后的随诊随访很需要。早期诊断治疗与定期复诊对患者预后帮助较大。(广西医科大学第一附属医院呼吸内科何志义)


【研究进展】
COPD是侵袭性支气管肺曲霉菌病的危险因素
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慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者常出现病情急性加重,需住院治疗。虽然,病毒和细菌感染是引起COPD急性加重的主要原因,但是近来,人们逐渐注意到真菌感染可能是COPD患者病情急剧恶化的原因之一。侵袭性支气管肺曲霉菌病(invasive bronchial-pulmonary aspergillosis, IBPA)常见于免疫抑制的患者,预后极差,病死率约50%100%[1]。近年来,COPD合并IBPA的病例报告逐渐增加[2-4],并发现重症COPD可能与IBPA的发生具有相关关系(OR值为2.9[5]。同时,在ICU中发生IBPA的患者中,COPD患者占有极大比例,病死率极高[6, 7]。因此,如何对重症COPD合并IBPA的患者进行早期诊治,改善其预后,已成为值得关注的问题。

COPD合并IBPA的患者多不存在严重免疫抑制的情况,近年的研究提示,COPD患者对IBPA的易患性可能缘于以下原因:(1)长期或短期反复应用激素治疗,造成免疫抑制;(2)频繁住院和抗生素治疗,导致患者暴露于经过选择的真菌病原体;(3)基础肺疾病引起肺部结构改变;(4)曲霉菌定植;(5)环境中曲霉菌负荷过高;(6)合并存在酗酒、糖尿病或营养不良。

1、激素的应用:

激素逐渐被认为是IBPA的危险因素。激素损伤患者的免疫功能,特别是抑制组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用。此外,激素促进体外霉菌生长。霉菌的生长速度可能是毒力的决定因素之一,并且与激素呈剂量依赖性[8]

全身激素治疗被广泛应用于慢性肺部疾病患者(如哮喘、COPD、结节病),这扩大了潜在免疫抑制的人群和IBPA的分布。一方面,免疫抑制极度轻微且无粒细胞缺乏的侵袭性曲霉菌感染患者中,多数存在基础肺疾病并接受激素治疗。这些患者84%在死后经尸检确诊为IBPA[2]。非血液系统恶性肿瘤且入住ICU的患者中42%COPD患者[7]。发生急性IBPACOPD患者多因急性呼吸衰竭和严重气道痉挛,并且治疗效果差需入住ICU。由于持续的气道痉挛,患者在入住ICU后激素剂量逐渐增加[8]。大剂量激素抗炎治疗被认为是COPD患者发生IBPA的主要危险因素。应用高浓度的吸入激素治疗哮喘和COPD也会诱发个别患者发生IBPACOPD患者在发生IBPA的重症患者中所占比例大,大多数有激素应用史。因此,激素的应用是重症COPD患者发生IBPA的主要危险因素之一。

IBPA的发生与激素治疗的强度和病原真菌的毒力有关。进一步而言,激素治疗是否引起IBPA,与用药途径、剂量、药效和时间相关。此外,宿主潜在的疾病状态可能决定了激素的治疗剂量和疗程,也在很大程度上决定了IBPA发生的个体差异性。有报道提示强的松(或等效剂量)10mg/d或累积剂量700mg以内不易引发感染。AECOPD患者住院期间,随着急性呼吸窘迫和明显气道痉挛的出现,激素用量均增加,平均为70mg/d。但在确诊IBPA前,多数患者均有多次喘憋发作,需要高剂量的激素控制症状[6]COPD合并IBPA患者接受日剂量等于或大于80mg的激素治疗,而日剂量少于80mg的患者则不发生IBPA。激素剂量较低而疗程较长时易引发IBPA[9]。因此可以初步认为,激素用量越大、疗程越长,COPD患者发生IBPA的几率则越高。

2、广谱抗生素:

入院前或入院初期的抗生素治疗也可能是IBPA的危险因素之一。

研究提示67%诊断为IBPACOPD患者发病前接受过抗生素治疗。IBPA多同时合并细菌感染,因此常常能够分离出细菌等常见病原体,故被视为引起肺内浸润的病原菌[10]AECOPD患者因常被怀疑存在细菌性肺炎,而COPD急性加重出现呼吸窘迫时,常应用激素和抗生素。但是,广谱抗生素是否造成霉菌选择并促进IBPA的发生发展仍有争议。尽管如此,肺科医师仍应慎用抗生素,以防对霉菌的选择。诊断为IBPACOPD患者,由于最初确定或临床怀疑肺部感染,因此在患者呼吸困难加重时均接受过广谱抗生素治疗。多因素分析显示,IBPA与与使用较多种类抗生素和较大剂量激素相关。患者发生霉菌定植也可能与入院早期的抗生素治疗以及入院前1个月的激素治疗相关[9]。抗生素使用的种类数越多,发生IBPA的危险越大。

3、气道基础疾病:

COPD患者气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损,清除功能下降,使曲霉菌更易粘附和侵入气道壁内[11]IBPA患者由于潜在的肺疾病和激素治疗损伤了气道的防御机制[12]。但是,当存在基础肺疾病时,即使激素用量极低,也存在感染IA的高风险[12]

4、曲霉菌定植

COPD患者发生曲霉菌定植在40年前就有报道[9]。曲霉菌定植与严重的基础疾病相关,并且,即使患者仅存在定植,其死亡率也高达12%[13]。长期住院并存在严重基础疾病的患者,同时由于长期使用抗生素,使得COPD人群的霉菌定植率要明显高于普通住院人群[14]

曲霉菌定植于下呼吸道,特别是在有基础肺疾病如COPD的患者,可能使这些患者发生IBPA的风险增加[2]

诊断为曲霉菌定植的患者所接受的激素和抗生素治疗情况介于IBPA和非IBPA患者之间。因此曲霉菌定植可能是患者存在轻度免疫抑制的标志。曲霉菌定植提示患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。在COPD患者,曲霉菌定植可能是IBPA的前兆(或早期阶段)[9]。诊断为曲霉菌定植的患者,如果同时存在临床肺部感染的症状,尽管应用了抗真菌治疗,死亡率亦极高[5]

综上所述,COPD患者由于其自身气道和肺正常结构的慢性破坏,防御机制下降,易造成曲霉菌在气道的长期定植,处于感染的潜伏状态;同时由于其稳定期或急性加重期需要长期吸入或短期全身应用激素治疗,并在急性加重阶段多接受广谱抗生素抗感染治疗;当患者入院或因呼吸衰竭入住ICU后,由于患者自身全身和局部防御功能进一步下降,抗生素和激素治疗进一步对曲霉造成筛选,最终促进了COPD患者IBPA的发生发展。可以说COPD已成为IBPA的高危人群,在临床工作中需要对该疾病有充分的认识,以期有早期鉴别诊断意识,及时开始诊断和治疗,最终改善患者的预后。(贺航咏曹彬 首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所)

GGM试验对于侵袭性肺真菌病的诊断价值
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侵袭性曲霉病(Invasive AspergillosisIA)发病率逐年增加,病死率高。早期诊断治疗能提高生存率。但IA的早期诊断困难。半乳甘露聚糖(GalactomannanGM)是曲霉细胞壁的组成成分,随着曲霉菌丝的生长被释放到菌体外。1995Stynen等首先报道了应用双夹心酶联免疫吸附法检测血清中GM抗原,其敏感度高,确定了该方法对IA的诊断价值。由Bio-Rad公司研制的单克隆抗体双夹心酵素免疫分析的检测方法于2003年通过美国食品药品监督管理局的审核,在世界各地推广应用。目前临床检测血清和经支气管镜肺泡灌洗液(BALF)中的GM以帮助筛查具有IA高危因素的病人和临床疑似病人,为早期诊断IA提供了帮助。

一、血清GM检测

血液系统恶性肿瘤和干细胞移植患者IA高发。在其诊断中,血清GM具有较高的敏感性和特异性。多数研究发现这两个指标均为90%左右。针对儿童患者的研究也发现类似结果。而2006年发表的一项荟萃分析纳入了27个随机对照研究(限于血液系统恶性肿瘤,骨髓移植和实体器官移植患者),发现确诊和临床诊断患者,GM诊断的敏感性为61%,特异性93%。该研究还发现,GM检测对诊断血液系统恶性肿瘤和骨髓移植患者并发IA的敏感性和特异性显著高于实体器官移植患者。由此可见,GM对不同免疫状态人群的诊断效力不同。

血清GM在判断粒缺发热患者“经验性抗真菌治疗”时机中也发挥重要作用。2011年发表的一项前瞻性研究,采用外周血GM和胸部HRCT结合的方法判断粒缺发热患者抗真菌治疗的时机,使经验性抗真菌治疗的比例减少了14%;且采用该方法筛选不影响患者的12周生存率。 2013年,柳叶刀发表的多中心、开放性、平行、随机队列研究,将“外周血GM+PCR”(122例患者)与“培养+组织学”的诊断方式(118例患者)进行比较,发现“外周血GM+PCR”的诊断标准显著降低经验性抗真菌治疗的比例,且不影响患者的短期生存率。

血清GM还可以帮助判断免疫缺陷病人IA的疗效和预后。2008年,美国学者荟萃分析发现,血清GM是血液系统恶性肿瘤患者IA预后的预测因子,当折点值分别为0.51.01.5时,与预后的相关系数分别为0.800.870.92009Cancer发表的针对粒缺患者的研究发现,GM阳性的IA患者,以“GM转阴(折点0.5)持续2周”作为“治疗成功”判断指标,所获得的治疗成功率与临床实际治疗成功率在抗真菌治疗6周时完全符合。2011年,CID发表的一项研究也发现,以“GM转阴(折点0.5)持续2周”为治疗成功判断标准,与EORTC/MSG指南中的治疗成功标准有惊人符合率。2010年,JCM发表的研究发现,抗真菌治疗前的GM值,及治疗1周后的GM值下降程度是IA患者预后的独立预测因子。 2012年,发表在JCM的研究认为,IA患者抗真菌治疗后2周内的GM值变化,可以直接反映疗效;基础GM阳性的IA患者,治疗后1周,GM下降超过35%的患者提示抗真菌治疗效果较好;基础GM阴性的IA患者,治疗后2周内出现GM阳性,提示疗效和预后差。

血清GM对非粒缺、非血液系统恶性肿瘤及非骨髓移植IA患者的诊断价值相对来说要低一些。韩国学者研究发现:其诊断敏感性仅23%,特异性76%,阳性预测值仅1.6%。芬兰学者的研究也发现在无IA风险的患者中,GM检测的诊断价值极低。血清GM对慢性肺曲霉病(CNPA)的诊断价值也较低。

血清GM检测折点界定经历了一个较长的过程,总的趋势是折点在逐渐调低,以提高诊断敏感性。自从2003年美国FDA批准将血清GM的折点界定为0.5后,包括我国在内,临床上多采用这一标准。

二、BALF-GM对侵袭性肺曲霉病(IPA)的诊断价值

BALF-GM诊断血液系统恶性肿瘤及干细胞移植患者侵袭性肺曲霉病(IPA)具有良好的敏感性和特异性。2007年,CJM发表的对非肺脏实体器官移植患者IPA的研究发现,BALF-GM诊断敏感性和特异性均接近100% (折点 1.0),且优于血清GMBALF真菌培养,阴性预测值达100%,但阳性预测值较低(41.7%)。2009CID发表的针对血液系统恶性肿瘤的IPA患者的研究发现,其诊断敏感性和特异性均超过90% (折点 1.0)。2010Chest荟萃分析结果显示,BALF-GM诊断IPA的敏感性和特异性均90%左右,与BALF-PCR联合可以提高诊断的敏感性和特异性。

对于BALF-GM在非严重免疫缺陷的IPA患者诊断中的作用,目前的研究不多。美国2007年一项小样本研究结果显示BALF-GM诊断的敏感性100%,特异性88% (折点 1.0);相对应的血清GM,折点值0.5时,敏感性60%,特异性91%,折点值1.0时,敏感性40%,特异性91.7%BALF-GM的折点目前还没有统一。多数研究将其界定在0.51.5之间。由于留取BALF标本的操作过程尚未标准化,这给界定折点带来了困难。

另外,GM检测依然存在一些问题。如静脉滴注哌拉西林他唑巴坦等β-内酰胺类抗生素会导致血清GMBALF-GM假阳性;经验性或预防性抗真菌治疗、增加灌洗液容量,均会导致BALF-GM诊断敏感性降低,甚至出现假阴性结果;食用可能含有GM 的牛奶等高蛋白食物能导致假阳性结果。因此,GM 检测仍旧需要临床及影像学表现等结合起来判断。

总之,对于严重免疫缺陷的病人来说,血清和BALFGM检测均是早期诊断IA的有效手段。对于高危病人或疑似IA的病人,可每周两次血清GM动态监测。另外,血清GM动态监测对于判断疗效及预后具有重要作用。但是对非严重免疫缺陷患者来说,GM诊断效力还有待进一步研究。(李培 苏欣 南京军区南京总医院呼吸科)

肺部真菌病的病理诊断
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现代临床医学中广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂及抗肿瘤化疗和放疗广泛应用,糖尿病、恶性肿瘤等消耗性疾病的发病率上升,导致深部真菌感染的发病率明显升高,尤其是肺部真菌感染,临床病理工作中常见肺部真菌包括:曲霉菌、毛霉菌、隐球菌、肺孢子菌。

真菌病的病理诊断有赖于在病变组织中找到病原真菌,对于菌丝粗大且菌量较多的毛霉菌、曲霉菌在普通组织切片无需特殊染色就能显现,但对于真菌体积小或菌量少在HE染色切片中就容易被忽略。而且不同的真菌种类、病人机体状况及病期,各种真菌病的病理变化不尽相同。但是大多数深部真菌病不同程度地出现以下病理变化,提示可能有真菌感染:(1)中性粒细胞浸润和化脓性炎,常表现为小脓肿形成;(2)肉芽肿形成,其内常伴中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞浸润。构成肉芽肿的巨噬细胞和多核巨细胞胞质内、外可见真菌,多核巨细胞体积大、多为异物型,间质纤维化,多见于呈慢性经过的真菌病。(3)出血坏死性炎,可不伴有明显的炎症反应,可能是由于真菌侵犯血管致使血栓形成及局灶性梗死。少数情况下真菌病呈无反应性病变,多见于严重免疫抑制病人,如器官移植感染肺孢子菌。以上病理变化应结合临床信息,加做特殊染色减少误诊。常用的真菌病原体特殊染色方法:六胺银染色亦称Groctts Gomori methenamine silverGMS)染色、过碘酸盐雪夫氏染色(periodic acid-Schiff, PAS)、FM-粘液卡红染色(FM-mucicarmine)等。

1、曲霉菌(Aspergillosis)肺曲霉菌病临床表现按其生长方式分为非侵袭型和侵袭型。非侵袭型包括过敏性支气管曲霉菌病、肺曲霉菌球;侵袭型包括急性侵袭型曲霉菌病和慢性坏死性肺曲霉菌病。其中病理科最常见的是在支气管扩张症合并曲霉菌球的手术切除标本。曲霉球典型影像学表现为不规则薄壁空洞影,空洞内可见孤立结节,可见空气半月征。肉眼检查:扩张的支气管囊腔内可见灰黄糟脆易脱落的曲霉菌球。镜下,扩张的支气管腔内可见曲霉菌菌丝密集生长,有极向,像逐级分叉的树枝,菌丝粗细较均一,直径3~6μm,呈锐角分支(约45°),菌丝有许多分隔,可见孢子(图1)。常见菌团边缘坏死、退变,菌丝变得粗大,应与毛霉菌鉴别,其鉴别点是菌丝保存极向,侵袭性弱。
 

1 高倍镜下,曲霉菌菌丝密集生长,有极向,菌丝粗细较均一,呈锐角分支(约45°),菌丝有许多分隔。

2、毛霉菌(Mucormycosis)肺毛霉菌病常见于免疫防御机制受到损害的病人,如糖尿病酸中毒、皮质激素及免疫抑制剂治疗、器官移植等,表现为发热、咳嗽,咯血等。影像学表现为肺组织实变影,不规则的空洞、支气管狭窄。病理组织学特点:(1)在坏死的背景上出现粗大的菌丝,嗜伊红,菌丝粗细不均,直径5~25μm,杂乱排列,无极向,分支不规则,多为90°成角,无分隔;(2)侵袭性强,菌丝侵入组织致坏死,可侵入支气管壁软骨内;(3)嗜血管,血管腔内可见大量菌丝,血管壁坏死;(4)部分病例表现为肉芽肿形成,其中可见多核巨细胞包裹菌丝,并侵犯血管壁(图2)。

 

2 毛霉菌侵入支气管壁软骨内,与支气管伴行动脉内充满毛霉菌菌丝。

3、隐球菌(Cryptococcus)肺隐球菌病常见于青壮年,病人无明显症状或发热、咳嗽。影像学表现为孤立性或多发结节影,临床常进行穿刺活检。病理组织学特点表现为纤维化背景上肉芽肿性炎,由多核巨细胞及中性粒细胞、淋巴细胞构成的肉芽肿,多核巨细胞内可见淡染的空泡样菌体,周围可见因甲醛固定致使菌体荚膜收缩而形成空晕,菌体大小可为2~20μm,平均直径约为4~6μm。因菌体淡染或数量少,不易观察,故而得名隐球菌,常需特殊染色辅助明确诊断,PAS染色、GMS染色更能清楚显示隐球菌荚膜。隐球菌有一层含粘多糖的厚膜,粘液卡红染色呈鲜红色,而其他真菌无粘多糖膜,因此具有特征性诊断意义(图3)。


 

3 六胺银染色更清楚地显示隐球菌。

4、肺孢子菌,即大家熟知的卡氏肺囊虫性肺炎(Pneumocystis Carinii pneumonia)致病菌,过去被认为是原虫类,现在基因组证实为真菌,故更名。临床常见于免疫功能严重低下的病人,如器官移植、AIDS,表现为发热、呼吸困难等,常为穿刺活检标本。典型影像学表现为双肺磨玻璃影。病理组织学特点为肺泡腔内成堆粉染的泡沫样渗出物,仔细观察可见透明间隙内有极小的蓝色小点,即肺孢子菌。孢子菌含有囊内小体-滋养体,孢子菌通常为圆形或头盔样,直径约4~6μmGMS染色呈黑色,帮助确诊(图4)。



 

4 六胺银染色显现出肺孢子菌呈黑色,圆形、头盔样。

以上四种常见的肺部真菌病具有各自的病理组织学特点,在临床实践工作中,需结合临床及影像学,尽量减少漏诊或误诊。(刁小莉 首都医科大学附属北京朝阳医院病理科)

隐球菌肺病的抗原学检测评价
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隐球菌肺病在我国中部及南部较多见,其临床诊断比较困难。培养鉴定和组织病理学虽然是诊断肺隐球菌病的金标准,但是前者阳性率低,后者是又创性检查。相比而言,抗原学检测方法有较大的优势,目前临床上主要依靠抗原检测做内科诊断。隐球菌荚膜多糖抗原是主要的检测目标抗原,其检测方法具体有乳胶凝集法(LA),酶联免疫法(EIA)和侧向层析法(LFA)。这些方法各有优势,分述如下。

LA原理是以乳胶颗粒为载体,表面联结有抗新生隐球菌抗体,形成致敏乳胶悬液。通常在疾病进展期抗原滴度会升高,经积极治疗抗原滴度会下降,若持续阳性提示预后不佳。LA在过去的诊断共识中常常被推荐使用。国内外一些关于LA的研究显示其敏感性和特异性的高达93%-100% Dominic RS收集了200个可能有隐球菌感染的HIV阳性患者的脑脊液,用LA和真菌培养及鉴定与墨汁染色法分别检测隐球菌,发现LA比其他两种更敏感。但是LA方法还有一些不足:LA存在交叉反应现象,类风湿因子是其假阳性的主要原因。还有研究发现,毛孢子菌感染患者也可出现交叉反应。LA检测试剂因厂家不同会有差异,目前市售乳胶凝集反应试剂盒可以检测出10 ng /mL 的荚膜多糖抗原。Babady NE检测3种市售的乳胶凝集试剂发现在终点滴度上有很大差异。还有人认为LA需要花费人工,并且判断结果带有主观性,投入产出效率不高。

为了弥补LA检测隐球菌抗原的缺点,很多美国的实验室开始运用EIAEIA的优点是可以实现自动化和客观的结果分析,并且不受类风湿因子的干扰。有一些研究用来比较EIALASaha DC收集127份脑脊液样本,分别用LAEIA和直接培养来检测。结果是当培养是阳性时,LAEIA均一致。当培养是阴性时,两种方法差别很大。76.3 % EIA and 70.8 % LA与培养一致。6.3% LA出现假阴性。所以在培养为阴性时,EIA在诊断隐球菌感染时更为重要。

2009年,Immy发明了一种新型的检测隐球菌抗原的方法---LFA用来诊断隐球菌感染。这种方法是运用能和四种主要血清型隐球菌抗原反应的单克隆抗体,提供定性和半定量的实验结果,反应时间只需10分钟。LFA和前两种方法相比有很多优点。LFA在室温下很稳定,反应时间快,对操作者的实验技能要求低,对实验室设备的要求不高。Boulware DRLFA检测832HIV感染者的脑脊液,并运用激光热力学原理进行对照,结果发现LFA敏感性99.3%, 特异性99.1% Tara Vijayan通过分析数据发现LFA的敏感性比LAELISA要高200倍。Hansen J运用LFAEIA同时检测589例血清样本和411例脑脊液样本,发现两种方法的符合率为97.7% 。总之,LFA为资源缺乏地区提供了一种简单有效的诊断隐球菌感染的方法。

隐球菌抗原检测在临床上得到了广泛应用。有研究表明:肺部隐球菌感染(PD)与隐球菌肺部外加肺外感染(又称播散性感染,DD)的抗原检测存在较大差异。Baddley JW回顾性研究了 1990200015个中心的所有HIV阴性的患有隐球菌肺病的临床资料,发现血清隐球菌抗原滴度 ≥1:64DD中比PD更常见(17% vs 22%; p=0.0001)。血清隐球菌抗原阴性在PD中比DD中更常见(48% VS 8%; p=0.0005),提示局限性肺疾病的患者血清中较难检测到隐球菌抗原,如果血清中抗原滴度上升则提示该患者有肺外播散的可能。必须注意的是隐球菌抗原检测也可能是阴性,曾有个例报道称在3名播散性肺隐球菌病患者血清中没有检测到隐球菌抗原。隐球菌病诊疗指南指出对于免疫功能低下的肺隐球菌病患者,通常会发生肺外播散,因此在该类患者中均推荐做腰椎穿刺检查以及血清抗原监测。在隐球菌流行地区常规检测血清抗原可以早期诊断隐球菌肺病,并且提供早期治疗窗。

隐球菌抗原检测是一种简单有效,创伤小,敏感度和特异度较高的诊断肺隐球菌病的手段。抗原检测在隐球菌肺病的早期诊断,病情监测和预后判断中起到重要作用。

(上海市肺科医院呼吸科二科  徐金富)

学术争鸣

混合型肺曲霉病--- 一个新概念
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肺曲霉病(pulmonary aspergillosis)主要包括侵袭型肺曲霉病invasive pulmonary aspergillosisIPA变应型支气管肺曲霉病allergic bronchopulmonary aspergillosisABPA)和肺曲霉球(pulmonary aspergilloma)等3种,分别对应为侵袭型、过敏型和腐生型。在临床工作中我们发现不同类型的肺曲霉病也可同时存在于同一患者,笔者将其称之为混合型肺曲霉病mixed types of pulmonary aspergillosisMTPA)。既往文献资料中尚无混合型肺曲霉病这一概念,国内亦无相关的研究,国外仅有少数相关病例报道。因此,MTPA是一个新概念。

不同类型的肺曲霉病,反映了宿主不同的免疫功能状态:侵袭型主要指IPA,常见于免疫抑制宿主,是肺曲霉病中最严重的类型;腐生型主要指肺曲霉球,一般为免疫正常宿主,但患者肺部常存在结核性空洞、肺囊肿、支气管扩张等;过敏型主要指ABPA,常发生于哮喘患者,是机体对曲霉抗原发生的超敏反应。宿主免疫功能状态的变化,可能导致不种类型的肺曲霉病之间可以互相转化或合并存在,从而形成MTPAMTPA可分为以下3种情况:肺曲霉球合并IPA,肺曲霉球合并ABPAABPA合并IPA。肺曲霉球、ABPAIPA三者在理论上可共存于同一患者,但尚未见诸现有文献资料。

肺曲霉球合并IPA:肺曲霉球是发生在肺内病理性空腔内的一种局限性疾病,大多数患者无症状或仅表现为少量咯血,虽然抗真菌药物对其无效,但是病情可长期稳定,仅少部分患者因大咯血需行外科手术。极少数患者在机体免疫力下降的情况下,可进展为IPA,临床可表现为发热、咳嗽等症状,影像学上表现为肺曲霉球周围新发病灶或其它肺叶段病变,甚而全身播散,如不及时给予有效的抗真菌治疗常可致患者死亡。肺曲霉球可进展为IPA,反之亦然。IPA患者的影像学早期多表现为肺部结节或肺实变,其后常可出现空洞及空气新月征(Air Crescent Sign)。空气新月征是半月形空气积聚,将空洞壁与洞内肿块分开,该征象通常被认为是曲菌移植到空洞内形成曲霉球(图1)。空气新月征及肺曲霉球的出现,往往提示IPA患者免疫功能的恢复、肺部病灶的局限化和慢性化,患者的预后较好。

 

肺曲霉球合并ABPA:肺曲霉球长期存在于肺内病理性空腔内,常可导致患者对曲霉过敏,这些患者曲霉皮肤点刺试验阳性,部分患者会发展为哮喘或ABPA(图2)。虽然ABPA患者也可发展形成曲霉球,但是极为罕见,常在应用糖皮质激素治疗后出现。有报道显示,肺曲霉球合并ABPA的患者应用糖皮质激素治疗后可能导致肺曲霉球的增大,并且有发展为IPA的风险,因此建议此类患者应同时抗真菌治疗,并且在能够耐受手术的情况下,行肺曲霉球切除术,ABPA常可随之缓解。

ABPA合并IPAABPA是机体对寄生于支气管内曲霉产生的变态反应性炎症,一般不发生曲霉的组织侵袭。但是,ABPA患者常有肺部浸润病灶,有时会被误诊为IPA,未经抗真菌治疗或仅用糖皮激素而肺部病灶完全吸收可除外IPA。口服糖皮质激素是ABPA的基本治疗,也是IPA的危险因素,目前有证据表明ABPA患者应用糖皮质激素治疗后可能会出现有限度的曲霉的组织侵袭。尽管如此,ABPA进展为IPA鲜有报道,但却是致死性的。我们曾经遇到ABPA进展为致死性的IPA的病例(图3),早期有效的抗真菌治疗也许会避免上述情况的发生。IPA患者常有免疫抑制状态,发展成曲霉过敏状态的可能性极小,目前也无IPA演变为ABPA的病例报告。另外,笔者还发现在3MTPA患者行真菌培养均为烟曲霉,其药敏检测显示2例分别对伊曲康唑及两性霉素B耐药,可能提示MTPA患者容易出现对抗曲霉药物的耐药。

 
 

综上所述,肺曲霉病主要包括侵袭型、腐生型、过敏型、混合型等4种类型。混合型肺曲霉病在临床虽然较为少见,但是病情相对复杂和严重,并可能存在曲霉耐药,诊断和治疗较为困难,需尽早采取以有效的抗真菌药物为基础的综合治疗措施。(北京大学第一医院呼吸和危重症医学科 牟向东)

 

【读片园地】

35岁 糖尿病咳嗽咳痰2月伴间断低热,无咯血,消瘦、乏力和纳差不明显。病程中无特殊治疗。查体双肺可闻及散在湿罗音。WBC 7.52x109/L, Neu 82%Ly 12.5%。肺CT左下肺斑片影有空洞形成,左舌叶多发结节影(图1)。病原学筛查:气管镜灌洗液墨汁染色阳性(图2),培养为新生隐球菌。大氟康治疗一个月复出CT明显吸收。


 

(谷丽 曹彬 首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所)



【药品资讯】

缓解呼吸困难 茚达特罗优于噻托溴铵
INTENSITY 研究是一项为期 12 周的多中心、随机、平行组、双盲、双模拟研究, 评估两种 每日一次长效支气管舒张剂茚达特罗和噻托溴铵用于中重度慢阻肺患者治疗的临床疗效。

12 周时,茚达特罗表现出与噻托溴铵至少等效的肺功能改善作用,5 分钟内迅速缓解慢阻肺患者症状,在吸入给药后第 1 个小时,茚达特罗的支气管舒张作用明显强于噻托溴铵。 而 12 周的 TDI(变化期呼吸困难指数)和 SGRQ(圣乔治呼吸问卷)总分显示, 茚达特罗在缓解呼吸困难和改善生活质量方面明显优于噻托溴铵,使用茚达特罗治疗的慢阻肺患者更容易获得具有临床意义的改善。在减少急性药物使用方面,茚达特罗也有明显优势,额外增加不需使用急救药物的天数比例为5%,相当于使用茚达特罗的患者每年需要使用急救药物的天数较使用噻托溴铵的患者减少 17.5 天。此 外,茚达特罗与噻托溴铵不良反应发生率相似,有着良好的安全性和耐受性,结果提示, 茚达特罗作为市面上仅有的两种每日只需吸入一次的长效支气管舒张剂之一,在改善慢阻肺患者症状方面明显优于噻托溴铵。(Eur Respir J 2011; 38: 797–803


【会议预告】
中华医学会呼吸病学分会2014年系列学术会议

第十五次全国呼吸病学学术会议
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由中华医学会、中华医学会呼吸病学分会主办的中华医学会呼吸病学年会-2014(第十五次全国呼吸病学学术会议)定于201491821日在河南省郑州市召开。大会日程已经公布,请登陆:http://www.ctschina.org/2014/program.asp查看。

中华医学会呼吸病学分会第九届全国哮喘学术会议暨中国哮喘联盟第五次大会
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时间  201411

地点  江苏南京。

8届国际肺血管病研究院(PVRI)年度国际会议暨第7届全国肺栓塞与肺血管疾病学术会议
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时间  2015115-18
地点  广州市


 

【本期主编】

曹彬教授简介及照片

曹彬,男,42岁,主任医师,教授,博士研究生导师。 擅长急性呼吸道感染诊治,培养呼吸内科专业博士和硕士研究生19名。发表SCI论文61篇,他引821次,其中作为第一(包括共同第一作者)在New Engl J Med发表论著3篇;发表中文论文105篇,他引1215次。担任“国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)”委员;《Clinical Respiratory Journal》杂志副主编;《International Journal of Infectious Diseases》杂志编委;《中华医学杂志》、《中华结核和呼吸杂志》通讯编委。2012年获第十四届茅以升科学技术奖-北京青年科技奖。2010年获教育部跨世纪优秀人才项目资助。中华医学会呼吸病学分会第九届青年委员会副主任委员;中华医学会呼吸病学分会呼吸感染学组副组长兼秘书;中华医学会北京感染病分会常委。


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【关于我们】

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